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R2维持治疗，老年复发难治性滤泡淋巴瘤的“加法”该怎么做？

09月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）约占非霍奇金淋巴瘤的25%，随着抗CD20单抗联合化疗及维持治疗的广泛应用，患者的无进展生存期（PFS）已获显著改善，但多数患者仍会经历复发，且后续缓解持续时间逐渐缩短。对于老年或不适合强化治疗的复发/难治（R/R）FL患者，预后尤为不佳，生存期约5年。如何在疗效与毒性之间取得平衡，是这一人群治疗决策中的核心问题。
来那度胺联合利妥昔单抗（R2）方案在R/R惰性淋巴瘤中已显示出疗效，AUGMENT和MAGNIFY等研究确立了R2在诱导治疗中的地位。然而，R2作为维持治疗、尤其是在既往接受过免疫化疗的老年R/R FL患者中的价值，此前尚无随机对照研究予以直接评估。RENOIR研究由意大利淋巴瘤基金会（FIL）牵头开展，是一项在老年R/R FL患者中比较R2维持与利妥昔单抗（R）单药维持的随机Ⅲ期试验。试验结果已于近期刊登于Blood Advances：研究整体并未达到主要研究终点，但探索性亚组提示，70 岁以下人群或许可以从 R2 维持中显著获益，而高龄人群需要权衡毒性风险。

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研究设计与人群

RENOIR研究纳入年龄>65岁、或不适合大剂量化疗联合自体干细胞移植的R/R FL患者（1~2级或3A级，晚期，符合GELF治疗指征），既往接受过1~2线含利妥昔单抗方案。入组患者先接受4~6周期研究者选择的免疫化疗（R-CHOP、R-苯达莫司汀、R-CVP或R-FND），达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）者按1:1随机分配至R单药维持组（每90天375 mg/m²，共8周期）或R2维持组（R方案同上，联合来那度胺10 mg，d1-21，每28天，计划24周期）。主要终点为随机化后的2年PFS率。

2014年5月至2022年10月，共152例患者入组，中位年龄71岁（IQR 67-77），41%年龄<70岁，76%为复发患者，24%对末线治疗难治，36% FLIPI≥3，14%为POD24。诱导治疗后129例（85%）获得缓解（CR 58%），随机分配至R组（65例）或R2组（64例），中位随访68个月。

主要疗效结果

主要终点方面，R2组2年PFS率为73%（95%CI 60-83），R组为64%（95%CI 50-74），HR 0.73（95%CI 0.46-1.16，P=0.183），差异未达统计学显著。中位PFS分别为48.6个月与39.9个月。2年OS率R2组为80%，R组为89%（HR 1.12，95%CI 0.61-2.03，P=0.72）。至下次治疗时间（TTNT）方面，R2组2年TTNT率为6.7%，R组为22.4%（HR 0.60，95%CI 0.32-1.15，P=0.124），虽未达统计学显著，但数值上倾向于R2组。
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图1.生存率分析。 (A)总人群（152例患者）的PFS和OS。(B)主要终点：随机分组的PFS。（C）随机分组的OS。（D）TTNT。

年龄相关的亚组分析

该研究一项未预设的探索性亚组分析显示，年龄<70岁患者中，R2组2年PFS率为96%（95%CI 74-99），R组为69%（95%CI 50-82），HR 0.32（交互P=0.042）；2年OS率R2组为100%，R组为91%（HR 0.29，交互P=0.056）。而在年龄≥70岁患者中，R2与R的PFS（HR 1.01）和OS（HR 1.59）均未见获益。调整POD24/难治状态及既往R维持后，年龄与治疗的交互作用依然存在（PFS交互P=0.011）。
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图2. 按亚组分析的PFS。 (A)计划外的探索性亚组分析。 (B)按随机化组和年龄列出的PFS。

作者明确指出，该分析并非预设，研究亦未针对亚组比较进行效能计算，因此应视为假设生成而非确定性证据。但这一信号与安全性数据相互印证：R2组因治疗中出现的不良事件（TEAE）中断治疗的比例，在<70岁患者中为37%，在>70岁患者中高达55%；R2组完成8周期治疗的比例，<70岁为58%，>70岁仅30%。来那度胺减量在>70岁患者中更为常见（20.2% vs 12.1%）。这提示，高龄患者不仅未能从R2中获得明显疗效提升，耐受性也相对更差，治疗暴露不足可能进一步削弱了R2的潜在获益。

安全性分析

安全性方面，R2组3/4级中性粒细胞减少（40.6% vs 11.5%，P<0.001）和胃肠道不良事件（P=0.032）显著高于R组，感染发生率在数值上也更高。致命性TEAE共9例（7%），R组5例，R2组4例。第二肿瘤累积发生率在R组与R2组中，2年分别为4.8%与3.4%，3年分别为8.6%与5.2%。

讨论与临床启示

RENOIR研究的主要终点虽未达到，但为R/R FL的维持治疗策略提供了几点值得关注的提示。

第一，年龄可能是R2维持获益的一个效应修饰因素。对于<70岁、体能状态较好的R/R FL患者，R2维持或许是一个可考虑的选择；而对于>70岁患者，R单药维持或更温和的策略可能更为适宜。这与FL治疗中日益强调的个体化理念一致——年龄本身不是唯一标准，但确实是需要认真权衡的变量。

第二，R2平台的联合治疗潜力仍在探索中。in-MIND研究显示，坦昔妥单抗联合R2可显著改善R/R FL的缓解率和PFS；双特异性抗体（如莫妥珠单抗、艾可瑞妥单抗、odronextamab）与来那度胺或R2的联合亦在研究中。这些新组合的毒性管理，仍需借鉴RENOIR的经验，尤其在老年人群中，获益与风险的平衡需要更精细地把握。

第三，研究本身存在若干局限：入组周期较长、开放标签设计、缺乏中心影像学复审、来那度胺剂量低于其他R2研究、既往苯达莫司汀暴露可能影响耐受性，以及POD24患者数量有限导致该亚组难以充分评估。这些因素均可能削弱R2组的潜在获益。

结语

RENOIR研究并未给出一个明确的阳性结论，但其价值在于提出了一个值得进一步验证的临床问题：在老年R/R FL的维持治疗中，R2的获益是否因年龄而异。<70岁患者可能从中获得有临床意义的PFS改善，而≥70岁患者则需更审慎地评估耐受性与治疗暴露。维持治疗的选择，正从“是否加用”转向“对谁加用、如何加用”。在这一过程中，年龄、体能状态、既往治疗暴露及患者偏好，均应纳入共同决策的考量。

参考文献

Botto B, Boccomini C, Evangelista A, et al. Rituximab plus lenalidomide (R2) versus rituximab maintenance in older patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: the RENOIR randomized phase 3 trial. Blood Adv, 2026, 10(18): 6213-6224.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda