慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种成熟B淋巴细胞的惰性肿瘤，典型形态为小淋巴细胞、染色质呈块状、胞质稀少。部分肿瘤细胞可呈现幼淋巴细胞形态，即中等大小、胞质较丰富、核圆形、染色质成熟、中央可见明显核仁。外周血幼淋巴细胞比例升高常与疾病加速或侵袭性病程相关，此现象与Richter转化（RT）不同——后者多表现为弥漫大B细胞淋巴瘤，需强化治疗。本文报道1例57岁男性CLL患者长达18年的病程，其疾病逐渐演变为幼淋巴细胞进展，但未发生大细胞淋巴瘤转化。系列形态学评估显示幼淋巴细胞比例稳步上升，符合CLL幼淋巴细胞进展并排除RT；最终评估时70%~80%的外周血淋巴细胞呈幼淋巴细胞形态，满足幼淋巴细胞进展标准，重新分类为加速期CLL。伴随的免疫表型及IgH基因重排结果证实了CLL克隆性。本病例强调了识别幼淋巴细胞进展的诊断与预后重要性，以及在CLL长期管理中整合形态学、免疫表型和分子数据的必要性。
病例介绍：患者基线特征及18年疾病演变
患者，男性，57岁，既往有糖尿病及冠心病史，因常规血常规检查偶然发现淋巴细胞增多。血常规示：白细胞15.8×10⁹/L，绝对淋巴细胞计数（ALC）9.9×10⁹/L，血红蛋白15.8 g/dL，血小板182×10⁹/L。外周血涂片示小成熟淋巴细胞及大量涂抹细胞。查体示双侧颈部及腋窝淋巴结肿大，随后CT示轻度腹部及盆腔淋巴结肿大（最大肠系膜淋巴结1.6×2.8 cm，最大右侧髂链淋巴结2.3×2.7 cm，最大左侧髂链淋巴结2.8×3.1 cm），无脾肿大。患者接受观察，未予治疗。
3年后，ALC升至99.6×10⁹/L，血红蛋白轻度降至12.8 g/dL，血小板正常。CT示弥漫性淋巴结肿大，累及双侧腋窝、腹膜后、肠系膜、盆腔及腹股沟区域（腹膜后融合淋巴结7.6×11.2 cm，右侧盆腔融合淋巴结9.1×17.2 cm），并见轻度脾肿大伴亚厘米级低密度边界不清病灶。患者接受5个周期氟达拉滨治疗，达到完全缓解，随后4个周期利妥昔单抗维持治疗。化疗稳定后，血常规示白细胞5.3×10⁹/L，ALC 1.06×10⁹/L，血红蛋白10.6 g/dL，血小板140×10⁹/L。
患者稳定观察6年，随后出现下肢水肿。影像学示下腹膜后淋巴结增大并包绕主动脉。血常规未见淋巴细胞增多。由于体能状态良好且仅为影像学疾病，患者继续观察3年，期间下腹膜后淋巴结逐渐增大。脾脏大小及其低密度病灶保持稳定。随后患者出现血液学进展，伴轻度淋巴细胞增多（白细胞19.5×10⁹/L，ALC 14.2×10⁹/L）及轻度血小板减少。患者接受3个周期苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗，ALC降至2.2×10⁹/L。影像学示腹膜后淋巴结进展，脾肿大稳定。此时外周血涂片示以小成熟淋巴细胞为主，偶见幼淋巴细胞。左腋窝淋巴结针芯活检示以小淋巴细胞为主，偶见中等大小细胞伴明显核仁（图1）。
选择腋窝淋巴结而非主导的腹膜后/主动脉旁肿块进行活检，是由于后者与主要血管结构关系密切，且患者因房颤同时服用达比加群抗凝，出血风险较高。尽管腹膜后淋巴结代表影像学进展的主导部位，通常应为首选采样目标，但未行PET/CT引导活检。腋窝活检示Ki-67免疫组化增殖指数约40%，符合第五版WHO造血淋巴肿瘤分类中定义的“组织学侵袭性CLL/SLL”标准，尽管该诊断框架在当时尚未使用。
流式细胞术示单克隆B细胞群表达CD19、dim CD20、CD5及部分CD23阳性，表面κ轻链dim阳性，符合CLL诊断（图2）。该B细胞群对其他标志物如CD34、CD33、CD10、CD3、CD4、CD7、CD8及λ均为阴性。PCR-based IgH基因重排分析示单克隆产物337.09 bp（图3）。
由于对苯达莫司汀无反应，挽救性氟达拉滨联合利妥昔单抗治疗后腹膜后淋巴结缩小（最大腹膜后淋巴结4.7×7.4 cm，此前为6.2×10 cm）。1年后，患者出现血液学（白细胞27.5×10⁹/L，ALC 21.7×10⁹/L，血红蛋白9.7 g/dL，血小板56×10⁹/L）及影像学复发。因出血相关不良反应（包括瘀点、咯血及黑便），伊布替尼以减量（140 mg每日1次）启动。剂量调整亦考虑到患者同时服用达比加群治疗房颤，后者在首次黑便后停用，以减轻伊布替尼-达比加群已知相互作用带来的叠加出血风险。尽管减量，患者仍获得部分影像学反应，表现为淋巴结缩小（右侧髂淋巴结缩小至3.5 cm）及脾肿大完全消退。
3年后，患者复发，伴进行性淋巴细胞增多（ALC 161×10⁹/L）、胸部及腹部淋巴结肿大、巨脾（25 cm）。左腹膜后淋巴结针芯活检示小成熟淋巴细胞与频繁中等大小幼淋巴细胞混合，后者伴明显核仁，并见罕见较大细胞（图4、5）。未见大细胞转化证据。免疫组化染色示cyclin D1、c-MYC及p53阴性。cyclin D1免疫组化阴性为排除套细胞淋巴瘤（MCL）白血病变异型提供了额外证据。尽管未行FISH及常规细胞遗传学检查（本病例公认的局限性），cyclin D1阴性结合特征性CLL免疫表型有效排除了MCL。流式细胞术示与既往相似的表现，但κ轻链强度显著增加（图6）。
图5. 在初次诊断后16年进行的左侧腹膜后淋巴结穿刺细胞离心涂片（Wright Giemsa染色，100 X）显示混合有小的成熟淋巴细胞（图中用“星星“符号注释）和常见的前淋巴细胞（图中用“箭头”符号注释）
该评估确认了CLL诊断并排除了RT。患者接受维奈克拉400 mg口服治疗，淋巴细胞增多消退（白细胞3.8×10⁹/L，ALC 2.6×10⁹/L，血红蛋白8.7 g/dL，血小板47×10⁹/L），影像学反应伴脾肿大完全消退。数月后，患者达到完全缓解。然而，因左上腹不适、显著乏力及反复瘀伤等临床症状，维奈克拉停用。停药4个月后，患者复发，伴弥漫性淋巴结肿大、脾肿大及显著淋巴细胞增多（ALC 46.6×10⁹/L）。外周血涂片示频繁淋巴细胞（70%~80%）伴明显核仁，罕见小淋巴细胞（图7），满足WHO（>15%）及国际共识分类（ICC）（>55%）的幼淋巴细胞进展标准。
外周血流式细胞术示单克隆B细胞群表达CD19、dim CD20+、CD5+及CD23（极弱+），但κ轻链强度中等（增加）（图8）。IgH基因重排分析示峰位于335.9 bp，与既往基本一致（图9）。患者完整临床病程见图10。未再尝试进一步化疗，患者于1个月后死亡。
寻根溯源：幼淋巴细胞进展的鉴别诊断、分类标准与克隆演变机制
外周血B系幼淋巴细胞增多需鉴别B幼淋巴细胞白血病（B-PLL）、毛细胞白血病变异型（HCL-v）（二者现被WHO归入“伴显著核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病”暂定实体）以及CLL伴幼淋巴细胞进展（加速期CLL）。同时，对CLL患者的主导病灶进行组织评估以排除Richter转化（RT）至关重要，因二者治疗策略截然不同。
本病例的最佳分类为加速期CLL。WHO第五版将加速期CLL涵盖两个形态学亚型：一是幼淋巴细胞进展，定义为外周血幼淋巴细胞>15%（WHO）或>55%（ICC）；二是组织学侵袭性CLL/SLL，定义为大或融合的增殖中心占据完整20×视野，或增殖中心Ki-67指数>40%。二者可能代表同一生物学过程在外周血与淋巴结中的不同表现。本例第12年腋窝淋巴结活检Ki-67约40%，符合组织学侵袭性CLL标准；第18年外周血涂片示70%~80%幼淋巴细胞，满足两种分类系统下的幼淋巴细胞进展标准。综合纵向发现，支持加速期CLL的统一诊断。
需注意，WHO第五版与ICC在处理B-PLL、HCL-v及脾红髓B细胞淋巴瘤的诊断不确定性上存在分歧：WHO将B-PLL与HCL-v合并为暂定实体，ICC则保留B-PLL为独立实体。本病例18年CLL病史伴稳定IgH克隆性，可有效排除原发性B细胞肿瘤，幼淋巴细胞形态应归因于已建立CLL克隆内的演变。
幼淋巴细胞增加是CLL预后不良的先兆。幼淋巴细胞>10%与NOTCH1突变、CD38表达、13q缺失缺失及IGHV超突变相关，多因素分析提示生存期缩短。NOTCH1突变可能通过AKT-mTOR通路同时参与幼淋巴细胞进展与RT。因此，即使幼淋巴细胞轻度增加也需警惕，并应通过组织学评估排除RT或组织学侵袭性CLL/SLL。
遗传学方面，CLL常见13q缺失（55%）、17p缺失（7%）、11q缺失（6%~18%）及三体12（12%~16%）；B-PLL则常伴复杂核型（≥3个无关异常，73%）及MYC易位（76%），后者是区分B-PLL与CLL最有用的遗传学标志。但二者在TP53、SF3B1、MYD88及NOTCH1等基因突变上存在显著重叠，限制了分子分析的鉴别价值。
治疗方面，本例患者先后接受氟达拉滨、苯达莫司汀等化疗免疫治疗，后转向伊布替尼及维奈克拉等靶向治疗。既往化疗免疫治疗可能通过选择高风险克隆亚群促进克隆演变，这与CLL治疗相关克隆演变的文献一致，也支持早期转向靶向治疗以减少遗传毒性选择压力。
本病例的局限性包括：未行FISH、IGHV突变状态、TP53测序及二代测序，无法精确描述幼淋巴细胞进展的分子驱动因素；第12年腋窝淋巴结活检未行PET/CT引导，因腹膜后病灶与主要血管关系密切且患者抗凝，但第16年腹膜后活检证实了腋窝发现并排除大细胞转化。尽管如此，18年间系列形态学、免疫表型及克隆性数据的一致整合，为幼淋巴细胞进展的诊断提供了可靠依据。
小结
总之，本病例为CLL伴幼淋巴细胞进展，病程逾18年，强调了整合细致形态学审查、免疫表型分析及克隆性研究以区分幼淋巴细胞克隆演变与RT或原发B-PLL的关键作用。患者幼淋巴细胞计数稳步上升——伴随κ轻链强度轻微增加及稳定IgH克隆性——标志着向更具侵袭性疾病期的转变，需要连续调整治疗，从化疗免疫治疗到靶向药物。识别幼淋巴细胞进展至关重要，因其具有明确的预后意义，并需系列外周血涂片评估、组织活检以排除大细胞转化，以及及时的治疗调整。本报告强调了对外周血中非典型特征的持续警惕的必要性。
关于CLL中幼淋巴细胞进展的诊断与鉴别，下列哪项说法最符合目前WHO第五版及ICC分类？
A. 外周血幼淋巴细胞>15%即可诊断为B幼淋巴细胞白血病（B-PLL），与CLL无关
B. 幼淋巴细胞进展与Richter转化均需强化治疗，两者治疗策略相同
C. 本例患者18年CLL病史伴稳定IgH克隆性，支持幼淋巴细胞形态为已建立CLL克隆内的演变
D. 组织学侵袭性CLL/SLL的诊断要求Ki-67增殖指数超过80%
E. 外周血幼淋巴细胞>10%即可确诊加速期CLL，无需组织学评估
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Ravisankar HV, Chen L, Umrau K, Czader M, Gulati R. Prolymphocytic progression in chronic lymphocytic leukemia without Richter transformation: a case report. Case Reports in Hematology. 2026;2026:6892135.
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