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【i胆敢说】第四期IDH CCA大师课开讲：IDH1突变胆管癌患者全程管理临床实践与多学科策略优化

09月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胆管癌（CCA）是一种高侵袭性、预后较差的消化道恶性肿瘤。随着精准医学的飞速发展，晚期胆管癌中约有40%携带可靶向的驱动基因，治疗模式正从“一刀切”的经验性化疗向个体化精准靶向治疗跨越。其中，IDH1突变作为肝内胆管癌（iCCA）中的关键靶点之一，对应的治疗方案在国内外指南中均获得了高级别推荐。

本期《“i胆敢说”IDH CCA大师课》第四期，特邀复旦大学附属中山医院殷欣教授带来主题授课；随后，在江苏省肿瘤医院孙小峰教授的主持下，浙江大学医学院附属第一医院方维佳教授、东部战区总医院刘秀峰教授以及复旦大学附属中山医院施国明教授共同展开了精彩的圆桌讨论。本期圆桌以“全程管理”为核心，共同探讨在真实世界临床实践中，如何通过肿瘤内科与肝胆外科的多学科协作，解决患者面临的决策困境，从精准检测前置、用药时机与联合探索，到疗效评估与安全管理，全方位优化IDH1突变胆管癌的诊疗路径。

理论基石

殷欣教授：精准靶向重塑胆管癌二线生机——IDH1抑制剂的临床价值与实践证据

殷欣教授从精准检测破局、机制溯源、高级别循证到真实世界实践印证四个维度，系统梳理了艾伏尼布在IDH1突变胆管癌二线治疗中的核心价值。

精准破局：IDH1是胆管癌二线治疗的关键靶点

晚期胆管癌传统二线化疗疗效欠佳，远未满足患者长期生存需求。胆管癌中约40%携带可靶向驱动基因，其中IDH1突变在肝内胆管癌中发生率较高，中国约为5%-20%^[1]。目前，国内外指南明确推荐对晚期患者尽早常规进行分子谱分析（优先NGS法），标志着二线治疗策略已从“传统化疗”转向“基于生物标志物的个体化精准治疗”。

机制溯源：精准阻断致癌代谢物，逆转免疫微环境

IDH1突变会产生致癌代谢物二羟基戊二酸（2-HG），导致表观遗传异常、细胞分化受阻，并诱导免疫抑制微环境。艾伏尼布作为全球首个IDH1靶向抑制剂，能特异性结合突变酶变构位点使其失活。这不仅能迅速降低2-HG水平，诱导恶性克隆向成熟表型分化，更能有效改善致密基质与免疫抑制，从根源阻断致癌路径^[2]。

III期证据：ClarIDHy奠定IDH1靶向治疗循证基础

作为该领域首个靶向III期RCT，ClarIDHy研究证实艾伏尼布可显著降低63%的疾病进展或死亡风险（HR=0.37）。艾伏尼布组中位OS达10.3个月，研究中安慰剂组高达70%的患者在疾病进展后使用艾伏尼布。校准交叉用药的影响后，艾伏尼布组中位OS是安慰剂组的2倍^[3]。此外，艾伏尼布毒副反应较低，口服给药极大减轻了医疗负担，在延长生存的同时有效维持了患者的生活质量。

实践印证：真实世界疗效稳健，指南一致高级别推荐

真实世界研究进一步证实了艾伏尼布的临床获益。多中心IIIb期ProvIDHe研究显示接受艾伏尼布治疗患者的中位OS达15.5个月^[4]；2026年ASCO公布的倾向性评分匹配分析进一步提示真实世界中使用艾伏尼布的患者获得了更持久的PFS^[5]。基于坚实的RCT与真实世界双重证据，CSCO（1A类）、NCCN（1类）等国内外权威指南均一致以最高级别推荐艾伏尼布作为二线标准治疗。

圆桌讨论

内外科多学科视角下的全程精细化管理

在圆桌讨论环节，孙小峰教授担任主持人，与方维佳教授、刘秀峰教授以及施国明教授围绕检测关口前移、一线联合用药时机，以及靶向药物的疗效评估观念转变展开了深度的思维碰撞。

第一环节：兵马未动，粮草先行——检测前置与早期精准筛选

孙小峰教授：

临床上常有患者在一线系统治疗失败后，才考虑进行分子检测，但此时往往因为体能恶化或样本耗尽，错失了二线精准治疗的机会。最新共识已将“不可切除/转移性iCCA患者尽早常规行IDH1突变检测”的证据等级提升为“高”。在临床实践中，我们是否应该将检测时间前移？推到我们的一线，甚至一经诊断就去做检测？

方维佳教授：

在初始诊断的时候，患者首先要进行穿刺获得癌组织标本，这能让肿瘤内科医生可以对患者进行系统治疗。此时是否进行基因检测至关重要。目前像我们中心已经常规开展包括FGFR2融合、IDH1突变等在内的小panel检测。目前临床R132C突变频率相对高一些，但是其他罕见突变频率是否有效同样值得探索。对于患者而言，与其等到体能下降、疾病进展后再去做检测，不如在初诊明确诊断时、患者家属资源充沛、患者身体状况最好的时候，就进行检测，从而把“足够的牌”掌握在自己手里。这不仅能指导系统用药，也为联合免疫或一线治疗前置联合外科手术创造了条件。临床医生应在患者确诊时就积极向患者普及“应检尽检，尽早检测”的理念，充分解释检测的必要性。

孙小峰教授：

方教授提到了对于IDH1，在检测关口上要做到“应检尽检，尽早检测”，这与后续治疗的排兵布阵密切相关。刘教授您怎么看？

刘秀峰教授：

我非常赞同“应检尽检”，不一定要做上万块的大panel，但覆盖胆道关键靶点的小panel是必须的。目前IDH1主要依赖NGS，因为它并不在细胞膜上，因此无法采用免疫组化或者FISH的方法进行检测。前置检测不仅是为了寻找驱动靶点，更是为了临床决策上的“避坑”。在TOPAZ-1研究中我们看到，带有IDH1突变的“冷肿瘤”可能从化免联合治疗中获益有限^[6]。尽早检测能帮助内科医生规避不必要的治疗给患者带来的伤害。IDH1主要是通过调节表观遗传发挥作用，对转化治疗价值可能有限，这可能使得这个靶点被外科医生所忽视。所以，IDH1除了作为靶向治疗的靶点以外，也可能对患者的全程管理及预后预判有一定的指导作用，因此，诊断前置极具迫切性。

孙小峰教授：

施教授，您从外科视角如何看待这个问题？

施国明教授：

外科医生往往是精准检测的“守门人”。大部分iCCA确诊时已失去手术机会，但中山医院在樊嘉院士、周俭院士带领下发现GOLP方案（靶向+免疫+化疗）的转化治疗能让68%的患者重获手术机会，且R0切除率较高^[7]。对于术前需要系统治疗的患者，尽早检测IDH1并加用艾伏尼布，有助于改善肿瘤的微环境，有可能进一步提升转化治疗的成功率。TOPAZ-1研究的亚组分析提示IDH1m患者一线接受免疫联合化疗的ORR率低于单纯化疗组（9% vs 18%），且OS获益不够明确^[6]。因此，IDH1m患者的一线治疗不应单纯使用化免，化疗免疫联合艾伏尼布的治疗方案作为该类突变患者的一线治疗是一个值得探索的方向。

针对目前NGS检测平均需要约18天、临床等待时间过长的痛点，我们复旦中山医院自主研发了《人胆管癌5基因变异检测试剂盒》（覆盖IDH1、FGFR2、KRAS、BRAF、PIK3CA这5个关键基因），该试剂盒作为HDT体外诊断产品已获得上海药监备案，将平均检测时间大幅缩短到了5天左右。这不仅有效保证了检出率，更为临床快速明确突变、第一时间制定包含艾伏尼布在内的精准方案提供了极其有力的工具。

第二环节：因势利导，用药时机——巩固二线基石，眺望一线前置

孙小峰教授：

方教授，当前有很多靶向药物在胆道肿瘤的一线领域进行积极探索，包括抗HER2、FGFR2以及IDH1。基于机制与临床实践，您如何看待靶向治疗“前移”的联合探索策略？

方维佳教授：

靶向前置探索中，一个非常人性化且贴合临床实际的巧妙策略是“先行一线化疗，等待分子报告，确诊后再行联合靶向”。很多患者等不及长达数周的基因检测结果，允许先进行化疗不仅缓解了患者的急迫心理，而且化疗本身释放的新抗原可能会进一步活化免疫系统。已有相关临床研究显示，标准化疗后序贯联合艾伏尼布的模式，不仅取得了较高的疾病控制率（DCR），中位PFS更是达到了15.4个月^[8]。这种策略不仅安全性较好，而且通过逐步改善瘤内的代谢状况，为后续MDT多学科局部治疗的介入创造了窗口期。

孙小峰教授：

我们知道艾伏尼布能够通过阻断2-HG通路，把“冷肿瘤”转化成为“热肿瘤”^[2]。刘教授，除此之外，它跟化疗的联合，从机制层面来看，是否还有其他协同作用？

刘秀峰教授：

我们可以借鉴肝癌领域等其他实体瘤的“无缝对接”与序贯治疗模式。从机制上看，艾伏尼布作为IDH1抑制剂，在使用约2周左右就能逐渐将肿瘤微环境从“冷”变“热”。如果我们在未知基因突变时，先使用吉西他滨，在明确IDH1状态后再序贯加入艾伏尼布，不仅从循证规范和医保角度具备可行性。而且吉西他滨作为能产生致死性氧化应激（ROS）的抗代谢药物，与IDH1抑制剂在表观遗传修饰和细胞周期代谢上可能存在机制协同，这种“化疗打底+靶向重塑”的联合有望进一步改善患者的生存预后^[9-11]。

孙小峰教授：

方教授，ClarIDHy研究显示部分患者生存期较长，临床中我们希望提前识别这类人群，明确艾伏尼布是适配这类患者的治疗选择，请问您如何看待这一问题？

方维佳教授：

这其实也是医生和病人都希望看到的，可以从“选择胜者”视角来理解这个现象。这些在治疗初期能达到疾病控制的患者中，部分患者本身更适合这个药物。复旦中山医院最新发表的TALENTOP研究也是选择胜者策略的经典体现，对靶免治疗后可手术的患者进行手术治疗能给患者带来更好预后^[12]。加之艾伏尼布口服依从性、耐受性好，能进一步保证患者在治疗中充分从药物中获益。此外，长生存的原因可能还融合了其他治疗。IDH1抑制剂不会和其他药物有很大的冲突，在副反应不叠加的情况下非常欢迎其他治疗方式的介入。目前临床研究中存在一些高ORR率无法转化为PFS或OS的情况。有些快速的缩瘤可能会导致敏感细胞的凋亡的同时，耐药细胞快速增长。此时的高ORR率并不一定与生存获益相关。从临床转化研究的视角来看，患者的代谢、免疫状态的变化值得深入研究，去探索如何联合能给患者带来更长久的获益。

第三环节：运筹帷幄，克敌制胜——剂量选择、特殊疗效评估与“带瘤生存”

孙小峰教授：

口服靶向药的评估逻辑跟传统的细胞毒性药物存在巨大差异。在临床用药中，艾伏尼布呈现出“客观缓解率（ORR）较低，但DCR较高，且PFS/OS获益显著”的特殊模式^[3]。面对这一特性，临床医生应如何转变疗效评估的观念？在500mg/d的剂量选择和影像学评估的窗口设置上，有何考量？

方维佳教授：

口服靶向药最大的优势在于较高的依从性和耐受性，但其起效模式对临床疗效的评估提出了不同的要求。从作用机制来看，IDH1的代谢产物2-HG导致疾病进展并非一日之寒；同理，用艾伏尼布去控制代谢产物、诱导细胞正常分化也是一个从量变到质变的过程。对于影像学评估的窗口设置，首次评估一般定在用药后的8-12周，磁共振（MRI）可以更精准地评估病灶。临床上需要综合肿瘤标志物的变化和影像的变化对疗效进行综合评判。临床上我们要向患者充分解释药物特性，根据患者的具体情况来确定复查的时间。

刘秀峰教授：

艾伏尼布通过阻断2-HG生成，带来下游细胞周期信号及免疫系统的重塑。因此，单纯用ORR评估它是不合适的，它可能存在长拖尾效应。

艾伏尼布的标准剂量是500mg，在真实世界中除非患者存在特定的合并症否则应遵循规范足量起始。药物整体安全性较好，已知不良事件以1-2级为主，临床专家也正在真实世界中进一步去观察确认。对于首次影像学评估确认疾病稳定的患者，后续的随访影像学窗口可根据药物安全特性进行个体化的适当延长。

结语

孙小峰教授：非常感谢三位教授今天带来的这场极具临床实用价值的观点碰撞。今天我们从多学科视角出发，共同构建完成了IDH1突变胆管癌全程精细化管理的完整科学逻辑：从检测关口前移，到用药策略优化，再到疗效评估理念的更新，以及如何在保障用药安全的前提下选择合适剂量，争取最大疗效，最终为患者带来更多生存与生活质量获益。

专家简介

孙小峰教授

江苏省肿瘤医院

肿瘤内科主任医师

胆道胰腺肿瘤MDT首席专家神经内分泌肿瘤MDT领衔专家

中国抗癌协会中西整合神经内分泌肿瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胰腺病学分会委员
江苏省医学会胰腺病学分会委员
江苏省医师协会胰腺病专业委员会委员
杭州临床肿瘤研究会（HACO）胰腺癌研究分会常务委员
中国医师协会胃肠间质瘤专业委员会委员
中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会委员
江苏省老年医学学会肿瘤整合医学分会主任委员
江苏省抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肉瘤·恶性黑色素瘤专业委员会副主任委员
江苏省研究型医院学会核医学及临床转化专业委员会常务委员
江苏省抗癌协会肝癌专业委员会委员
江苏省医学会神经内分泌学组委员
南京医学会老年医学分会委员
获江苏省卫生厅新技术引进一等奖1项

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殷欣教授

复旦大学附属中山医院

内科学（消化病学）博士

肝肿瘤内科主任医师，副教授，硕士生导师

中国研究型医院学会肿瘤介入学组委员
上海市抗癌协会肿瘤消融治疗委员会委员
上海市医学会肿瘤内科学组委员
上海市抗癌协会癌症预防与筛查专委会副主任委员
中华志愿者协会中西医结合委肝病科专业组副主任委员
中国医师协会外科医师肝胆青年专家委员会委员
擅长原发性肝癌及转移性肝癌介入，消融，靶向及免疫治疗。在肝癌领域共发表SCI论文四十余篇，以第一作者或通讯作者在《Molecular Cancer》等杂志发表SCI论文四十余篇，影响因子近200分。基础及临床研究课题多次在国际知名肝癌学术会议ILCA，APPLE进行大会交流。主持并参加多项肝癌临床研究，临床研究成果获得美国肿瘤年会ASCO壁报接收。作为课题负责人主持国家自然科学基金面上项目2项，青年基金项目1项，中山医院优秀骨干计划资助者

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方维佳教授

浙江大学医学院附属第一医院

主任医师博士生导师肿瘤内科主任

Google h-index 31、i10-index 58
国家卫健委能力建设及继教肿瘤专委会委员
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会放射介入专委会常委
中国医师协会肿瘤医师分会委员
中国医师协会多学科综合治疗专委会委员
浙江省可持续发展研究会医疗专委会委员
浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗学分会副主委
浙江省医师协会循证医学专委会副主委
浙江省抗癌协会整合肿瘤专委会副主委
香港大学访问学者
美国印第安纳大学访问学者
研究方向：实体瘤创新细胞治疗临床与转化研究
研究成果：主持实体瘤细胞治疗注册与IIT临床研究10余项，入组病人逾160例;主持国家基金面上项目2项，科技部重点研发子课题2项；2030重大项目子课题骨干；浙江省重点研发3项，在Cell Rep Med, J Immunother Cancer，Nano Letters等期刊发表论文20余篇；2023年ESMO Mini Oral, 2024年ASCO Rapid Oral

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刘秀峰教授

中国人民解放军东部战区总医院

肿瘤科5病区主任/主任医师

国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会副主任委员
中国微循环学会肝脏微循环专委会副主任委员
中国抗癌协会（CACA）肝癌专委会常委委员
国际肝胆胰协会中国分会肝脏肿瘤专委会常务委员
中国肝癌精准治疗联盟专委会常务委员
中国研究型医院学会消化外科专委会常务委员
长三角肝胆肿瘤内科联盟委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会副主任委员
江苏省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会副主任委员
江苏省研究型医院学会肝胆疾病精准治疗专委会副主任委员
第四届国之名医·优秀风范

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施国明教授

复旦大学附属中山医院

医学博士

肝脏外科教授，主任医师，博士生导师

中山医院科研处处长、上海国际医学科创中心副主任、中山医院临床医学研究院执行院长
复旦大学长寿与衰老研究所副所长
哈佛医学院高级访问学者、上海市领军人才、上海市优秀学术带头人
科技部国际合作重大研发计划首席科学家
中国医师协会外科医师分会临床研究专家工作组组长
中国医师协会外科医师分会胆道外科专家工作组副组长
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会常委
国家肝癌早筛专委会委员
CSCO临床研究专委会委员
CSCO肝癌专委会委员
上海市医药协会产学研医创新转化专委会常务副主委
上海市抗癌协会转化医学专业委员会常委
国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范》2019年版、2022年版、2024年版编委，《肝内胆管癌诊疗中国专家共识》2022年版编委，《肝内胆管癌病理诊断专家共识》 2022年版编委。长期从事肝胆肿瘤外科和肝脏移植，擅长肝尾叶肿瘤、肝巨大肿瘤、高位肝门部胆管癌、肝移植等复杂手术及BTC综合治疗。主持国家、省部级项目10余项。以通讯、第一作者发表“NEJM”、“Nature”、“Lancet Oncology”等高影响因子SCI论文50余篇，发明专利4项。获第二届人民好医生肝胆领域杰出贡献奖，教育部自然科学一等奖，明治生命科学奖杰出奖等

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免责声明：本资料的内容仅作为科学信息参考，仅用于医疗卫生专业人士的学术交流，请勿用于任何其他用途。若您不是医疗卫生专业人士，请勿观看和/或传播此资料。

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审批编号：M-TIBSO-CN-202609-00030

参考文献

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排版编辑：mia

责任编辑：Marie

09月23日

赵爽

绥中县医院 | 肿瘤内科

感谢分享，受益匪浅

09月23日

梁利星

平遥县人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上