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从机制到循证：新一代 CDK2/4/6 抑制剂改写 HR+/HER2- 晚期乳腺癌一线治疗

09月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

激素受体阳性、HER2 阴性是乳腺癌最常见分子亚型，占乳腺癌总病例接近七成。过去十余年间，传统 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗，把该类晚期乳腺癌从单纯内分泌治疗带入靶向联合时代。但临床实践当中依旧存在两大痛点：一部分患者存在原发耐药，更多患者在用药后出现获得性耐药，造成疾病进展；同时，药物对骨髓造血细胞的抑制，带来高发的中性粒细胞减少，增加长期用药管理难度。开发兼顾更强抗肿瘤活性、改善耐药、优化安全性的新一代细胞周期靶向药物，成为全球乳腺癌领域重要研发方向。
库莫西利是国内自主研发的全球首款 CDK2/4/6 三重靶点抑制剂。继二线适应症获批之后，其联合氟维司群用于 HR+/HER2- 局部晚期、转移性乳腺癌的一线治疗适应症正式获批，成为全球同时覆盖一线、二线治疗的 CDK2/4/6 抑制剂，标志着我国乳腺癌靶向治疗实现从跟随创新走向全球领跑。

机制革新：三重激酶抑制直击耐药与安全性难题

细胞周期 G1- S 转换是肿瘤增殖的关键节点。CDK4/6 如同细胞周期的 “启动开关”，磷酸化 RB 蛋白，解除对 E2F 转录因子的抑制，进而激活下游 CDK2 通路；而 CDK2 作为 “推进开关”，进一步放大 E2F 信号，推动肿瘤细胞完成 DNA 复制，进入 S 增殖期。传统 CDK4/6 抑制剂仅仅阻断 CDK4/6 环节，当该通路被抑制后，Cyclin E 结合并激活 CDK2，可以绕开原有被阻断通路，成为肿瘤细胞耐药逃逸的重要机制。

库莫西利依托异丙基吲哚母核的分子结构优化，实现对 CDK2、CDK4、CDK6 的差异化抑制。一方面，对 CDK4 实现强效高选择性抑制，阻断细胞周期主要驱动通路；同时能够与 CDK2 铰链区形成稳定双氢键，高效阻断 CDK2 活化，直接封堵 CDK2 介导的耐药旁路。与此同时，骨髓造血干细胞主要依赖 CDK6 完成增殖分化，库莫西利对 CDK6 抑制相对较弱，在源头降低严重骨髓抑制的发生风险，兼顾抗肿瘤疗效与长期用药耐受性。

这套 “强效抑制 CDK2、高选择抑制 CDK4、弱抑制 CDK6” 的独特药理特征，一方面从机制层面减少 CDK2 代偿激活造成的耐药逃逸，另一方面降低骨髓毒性，为患者长期持续治疗提供基础。

CULMINATE- 2 关键 Ⅲ 期研究：一线治疗交出亮眼循证证据

库莫西利一线适应症获批，依托国内 72 家中心共同完成的 CULMINATE- 2 大型 Ⅲ 期临床研究。该项目由国内乳腺肿瘤领域专家牵头，采用随机、双盲、安慰剂对照设计，入组既往未接受系统治疗的 HR+/HER2- 局部晚期或者转移性乳腺癌，不受绝经状态限制。受试者按照 2:1 比例分组，试验组为库莫西利联合氟维司群，对照组使用安慰剂联合氟维司群，研究主要终点为研究者评估的无进展生存期，分层因素包含内脏转移、绝经状态、既往内分泌治疗史，研究成果在 ESMO 大会以重磅突破性摘要对外公布。

研究数据显示，研究者评估的中位无进展生存期，库莫西利组尚未达到，对照组为 20.2 个月，疾病进展或死亡风险下降 44%。独立评审委员会评估结果进一步印证获益，风险比低至 0.40。在肿瘤缓解方面，试验组客观缓解率达到 59.3%，显著高于对照组，缓解持续时间也得到明显延长，体现更深、更持久的抗肿瘤效果。

亚组分析结果令人鼓舞，绝大多数预设亚组均可观察到一致性获益。尤其在内脏转移，特别是预后较差的肝转移人群中获益更为突出，肝转移患者疾病进展死亡风险下降 58%。无论绝经前还是绝经后患者，均可以从方案当中获益，契合我国乳腺癌绝经前患者占比偏高的临床现实。

安全性数据体现出差异化优势。治疗相关不良反应大多集中在 1- 2 级，临床易于管理。≥3 级中性粒细胞减少发生率仅 20.3%，相比传统 CDK4/6 抑制剂历史数据得到明显改善；因不良反应永久停药的比例仅 3.5%。较低的严重骨髓抑制风险，更适配老年、合并多种基础疾病患者实现长期无化疗管理。

完整开发布局，向乳腺癌全病程管理迈进

库莫西利的临床证据链条已经从后线向一线延伸。CULMINATE- 1Ⅲ 期研究针对内分泌治疗之后进展的晚期人群，证实库莫西利联合氟维司群可以将中位无进展生存期提升至 16.62 个月，对比对照组延长 9.16 个月，疾病进展死亡风险下降 64%，客观缓解率突破 40%，该研究成果也为二线获批奠定循证根基。

如今 CULMINATE- 2 研究成功，把获益人群拓展至初治一线晚期患者。面向早期乳腺癌的 CULMINATE- 3 辅助强化临床试验已经完成入组，预计后续公布数据，未来有望实现从早期辅助到晚期解救的全阶段覆盖。除此之外，专门针对传统 CDK4/6 抑制剂治疗后耐药人群的临床试验也正在推进，期待为临床棘手的耐药难题提供新解决思路。

总结

库莫西利的问世，不只是又一款靶向新药的诞生。在临床层面，它凭借机制创新，既提升晚期一线患者生存获益，改善内脏、肝转移高危人群预后，同时显著降低骨髓抑制毒性，优化长期治疗耐受性。从行业角度，这代表中国原研创新药在乳腺癌靶向领域实现跨越式进步，由过去跟随国际新药，走向源头靶点创新。

伴随后续多项大型临床试验、真实世界研究数据陆续披露，新一代 CDK2/4/6 抑制剂将进一步完善 HR+/HER2- 乳腺癌全程治疗格局，为国内广大乳腺癌患者带来全新的治疗选择。

责任编辑：肿瘤资讯-Skylar
排版编辑：肿瘤资讯-ZYR