首页 > 文章详情

替雷利珠单抗围术期治疗可切除非小细胞肺癌：基于 RATIONALE315 研究的循证解读

09月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在非小细胞肺癌患者群体当中，约三分之一初诊时为 Ⅱ-ⅢA 期，病灶尚局限于胸腔，具备外科根治切除条件。但可切除并不等于能够实现临床治愈，即便完成完整手术，仍有不少患者会在术后数年内出现局部复发或是远处转移，最终造成治疗失败。围术期全身治疗的核心意义，就是通过术前、术后的药物干预清除体内微转移病灶，降低复发风险，把外科手术带来的局部控制优势转化为长期生存获益。

传统围术期化疗带来的生存提升较为有限，同时还伴随较为突出的不良反应。随着 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂的发展，围术期免疫联合治疗在多项大型 Ⅲ 期试验中，均证实可以改善病理缓解水平以及远期生存结局。对于胸外科临床工作而言，除药物疗效之外，还需要回答三个现实问题：该治疗方案的临床价值是否值得推广应用；新辅助用药会不会改变外科手术实施难度；不同临床特征的患者是否均能从中得到获益。RATIONALE-315 研究为解答以上问题提供了完整的循证证据。

多重研究终点共同证实围术期方案的治疗价值

RATIONALE-315 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 Ⅲ 期临床试验，研究入组 Ⅱ-ⅢA 期可切除非小细胞肺癌受试者。试验组采用替雷利珠单抗联合铂类双药进行新辅助治疗，手术结束之后继续使用替雷利珠单抗开展辅助治疗；对照组则为化疗联合安慰剂处理。该研究同时评估短期病理缓解指标与长期生存结局，多个终点均观察到明确临床获益。

在短期病理缓解层面，免疫联合化疗方案将病理完全缓解率由单纯化疗组的 6% 提升至 41%，主要病理缓解率由 15% 提升至 56%。从长期生存数据看，4 年无事件生存率达到 61.2%，对比化疗组 41.1%，可以将疾病复发或者死亡风险下降 42%；4 年总生存率 72.3%，高于对照组 62.2%，死亡风险下降 35%。病理完全缓解、主要病理缓解、无事件生存、总生存四项关键终点同时取得阳性结果，为该围术期方案的临床应用打下坚实证据基础。

免疫联合新辅助对外科临床实践的实际影响

药物疗效数据可以回答方案的价值，但外科医生更加关注，接受新辅助治疗之后，手术是否依旧可以顺利开展、手术操作难度是否上升、整体安全性是否可控。RATIONALE-315 研究从手术完成比例、手术方式选择、治疗相关安全性三个维度给出参考。

疗效带来肿瘤显著退缩，直接转化为更高的手术切除机会。免疫联合化疗组客观缓解率 71%，高于化疗组 55%；对应的手术完成率达到 84.1%，对照组为 76.2%，提示新辅助免疫联合化疗不会延误外科干预，反而让更多患者获得根治手术的可能性。

在已经顺利实施手术的患者当中，免疫联合组微创手术占比 60%，化疗组为 50%；全肺切除的占比出现下降。这一现象在肿瘤负荷更高的 ⅢA 期人群中表现尤为突出，免疫组微创手术比例明显更高。提示强效的新辅助缩瘤降期效果，让不少原本需要开胸甚至全肺切除的患者，有机会选择创伤更小的微创手术。

安全性数据显示，无论患者后续接受微创手术还是开胸手术，两组 3 级及以上治疗相关不良事件总体发生率基本接近。免疫相关严重不良反应整体发生比例较低，各个分期亚组之间没有明显差异。免疫药物的加入没有额外加重围术期严重不良反应，整体安全特征和既往认知保持一致，未发现全新安全风险信号。

不同临床场景下生存获益具备一致性

进一步分析不同手术结局人群，用以判断获益是仅局限于顺利完成根治切除的患者，还是可以覆盖更多不同临床状况。研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗带来的生存改善，在多个亚组均可以观察到。

顺利接受手术的受试者，复发死亡风险下降 38%；即便是因为各类原因最终没有完成手术的患者，依旧可以看到无事件生存获益，风险下降 35%，说明即便无法完成外科切除，新辅助阶段的全身治疗依旧能够实现肿瘤控制，延缓疾病进展。两组根治性 R0 切除率水平接近，代表两组手术质量没有明显差距；而已经实现完整 R0 切除的患者，免疫联合方案依旧可以进一步降低复发死亡风险，提示围术期免疫治疗可以清除手术肉眼无法识别的微小转移病灶。

按照手术方式分层分析，获益同样稳定存在。接受微创手术的患者，4 年无事件生存率更高；而开胸手术人群同样能够看到明确生存改善。说明无论患者最终采取微创或者开胸术式，都不应忽视围术期免疫治疗带来的临床价值。

总结与未来探索方向

综合 RATIONALE-315 现有研究结果，替雷利珠单抗联合化疗围术期方案，在 Ⅱ-ⅢA 期可切除非小细胞肺癌当中展现出多维度优势。疗效层面四大终点一致获益；外科实践上，新辅助带来肿瘤退缩，提升手术机会，推动更多患者可以选择微创手术，同时整体安全性可控；生存获益在是否手术、根治切除与否、不同手术方式各个亚组均稳定显现，获益不依赖某一种特定手术结局。

与此同时，可切除肺癌围术期免疫领域仍然存在不少有待解决的问题。第一是精准生物标志物的开发，目前主要依靠肿瘤分期筛选人群，未来需要依托 PD-L1 表达、肿瘤突变负荷、MRD 等指标实现更加个体化的患者筛选。第二，新辅助、辅助阶段的最佳给药周期、方案组合仍有待优化，包括辅助免疫治疗的持续时长、化疗周期数调整。第三，随着越来越多围术期免疫研究公布结果，不同药物、不同治疗模式之间的横向对比，会进一步丰富临床选择依据。第四，针对处于临界可切除的局部晚期患者，探索新辅助免疫治疗能否进一步提升手术切除率，拓宽外科治疗适用人群。

整体来看，RATIONALE-315 研究构建起从病理缓解、外科实操到长期生存的完整证据链条。伴随临床实践经验持续积累以及更多探索性研究开展，围术期免疫治疗有望帮助更多可切除非小细胞肺癌患者走向长期生存乃至临床治愈。

责任编辑：肿瘤资讯-Skylar
排版编辑：肿瘤资讯-章修愚

09月25日

苗得芬

费县人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

替雷利珠单抗围术期治疗可切除非小细胞肺癌：基于 RATIONALE315 研究的循证解读

替雷利珠单抗围术期治疗可切除非小细胞肺癌：基于 RATIONALE315 研究的循证解读