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非小细胞肺癌 HER2 分子变异全景：突变、扩增与过表达的生物学差异

09月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着抗体药物偶联物（ADC）以及新一代 HER2 靶向小分子药物陆续投入临床，HER2 变异的晚期非小细胞肺癌正式迈入精准靶向治疗时代。和乳腺癌、胃癌相比，非小细胞肺癌中 HER2 的变异形式更为复杂，HER2 突变、基因扩增、蛋白过表达这三类改变，在分子作用机制、人群临床特征以及对药物的应答上均存在显著区别。充分厘清三者之间的生物学差异，是做好靶点检测、合理制定治疗方案的重要前提。

HER2 蛋白结构与信号激活特点

HER2 属于 ErbB 受体酪氨酸激酶家族，是分子量 185kDa 的跨膜糖蛋白，整体划分为胞外区、跨膜区与胞内酪氨酸激酶功能区。该受体具备独有的分子特征：家族其余受体需要配体结合之后才会发生构象改变，而 HER2 的胞外域天然维持伸展状态，二聚化结构持续暴露，可以直接和被配体激活的 EGFR、HER3 形成异源二聚体。

其中 HER2-HER3 二聚体的促癌活性最强，HER2 负责输出激酶催化活性，HER3 胞内端多个磷酸化位点可以高效启动 PI3K-AKT 信号通路，驱动肿瘤细胞增殖、抵抗凋亡。这种无需配体刺激即可被激活的特性，也解释了各类 HER2 变异为什么可以持续推动肿瘤发生发展。

HER2 激活突变：主要的可干预驱动靶点

HER2 突变在晚期非小细胞肺癌整体检出率约 2%-4%，但二代测序检出的全部 HER2 突变并不都具备致癌能力。临床数据显示，全部人群中 HER2 突变检出率可达 3.8%，其中真正属于驱动致癌的突变仅占 1.8%。

按照突变发生所在蛋白区域，可以将致癌性 HER2 突变分为三大类。占比最高的是激酶域突变，大约七成以上的致癌突变发生于此，由 18-21 号外显子编码，包含插入突变与错义突变；其次是胞外域突变；占比最低为跨膜及近膜区突变。不同类型突变伴随的分子背景、临床特征各有区别。激酶域突变驱动属性更强，合并 EGFR、KRAS、PIK3CA 等其他共突变的概率更低，肿瘤突变负荷整体水平也更低，但更容易伴随 HER2 基因扩增。从人群分布上，激酶域突变更多见于不吸烟女性肺腺癌；胞外域、跨膜域突变则更多出现在吸烟男性、鳞癌患者群体中。

激酶域当中，20 号外显子框内插入突变是最主要亚型，Y772-A775dup（YVMA）是占比最高的位点。从结构层面分析，该类插入会改变激酶区域 αC-β4 环空间构型，将蛋白锁定在持续活化状态，同时降低传统小分子 TKI 与靶点的结合能力。这也是传统 HER2 抑制剂疗效有限，而新型 ADC 药物能够展现突出抗肿瘤活性的结构学原因。

HER2 基因扩增：原发驱动与耐药旁路

双重角色

HER2 基因扩增作为原发致癌驱动，在初治非小细胞肺癌中发生率约 2%-5%。和乳腺癌不一样，肺癌样本中拷贝数升高很多来源于 17 号染色体多体，并非真正的基因扩增，因此基因拷贝数增高并不直接等同于蛋白表达上调。

HER2 扩增在疾病进程中承担双重角色。一部分病例中它作为原发驱动变异，多见于吸烟人群；更为常见的场景是，它成为 EGFR 靶向药治疗之后的旁路耐药机制。即便 EGFR 通路被药物阻断，肿瘤细胞依靠扩增的 HER2 重启 MAPK、PI3K 信号，实现肿瘤耐药进展。

HER2 蛋白过表达：转录翻译层面的独立改变

通过免疫组化检测得到的 HER2 蛋白高表达（IHC 2+/3+），在非小细胞肺癌当中检出区间为 8%-23%。该类蛋白升高和基因扩增的一致性很差，多数蛋白过表达来自转录、翻译水平上调，并不是基因拷贝数增加带来的结果。在目前临床证据下，单纯蛋白过表达作为靶向治疗预测标志物的价值尚未被充分证实。

三类变异之间的相互关系

在非小细胞肺癌中，HER2 突变、扩增、蛋白过表达更多属于相互独立的分子事件，并非一定伴随出现。激酶域突变患者，多数仅表现为低-中等强度蛋白表达；部分存在高拷贝扩增的病例，免疫组化蛋白评分也并不高，并且常常同时携带 EGFR、KRAS 其他驱动基因，提示此时扩增更多起到协同或者介导耐药，而不是原发致癌驱动。部分确认 HER2 突变的患者，甚至完全检测不到 HER2 蛋白表达，同步合并基因扩增的比例很低。

由此可见，三种 HER2 变异拥有完全不同的生物学内涵。当前临床治疗获益证据最充分的是HER2 致癌性突变；而单纯基因扩增、蛋白过表达，对应的靶向治疗获益证据尚不充分，仍有待更多临床研究进一步验证。

随着新一代 ADC 药物、选择性 HER2 小分子抑制剂持续迭代，临床检测不能简单将 HER2 各类改变混为一谈。准确区分突变、扩增与蛋白过表达，结合分子共突变、病理与临床特征综合评估，才能够精准筛选潜在获益人群，落实 HER2 变异非小细胞肺癌的个体化精准诊疗。

责任编辑：肿瘤资讯-Skylar
排版编辑：肿瘤资讯-章修愚

09月23日

常燕

晋城市第二人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天进步

09月23日

房立华

济南市长清区人民医院 | 内科

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