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BRCA 胚系突变 HR+/HER2- 乳腺癌对 CDK4/6 抑制剂的耐药机制及临床应对策略

08月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

HR+/HER2- 是乳腺癌占比最高的分子亚型，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗显著改写了该类患者的治疗格局。但越来越多临床观察及基因组研究发现，携带 BRCA1/2 胚系致病突变的 HR+/HER2- 乳腺癌属于特殊高危亚组，该群体接受 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗的临床获益相比 BRCA 野生型患者明显下降。BRCA 胚系突变介导的同源重组修复缺陷，常伴随 RB1 通路异常、PI3K- AKT 信号过度激活，多重分子改变共同促成靶向药物耐药。本文结合近年国际大型回顾性队列、转化医学研究数据，阐述 BRCA 胚系突变在 HR+/HER2- 乳腺癌中的流行病学、预后特征，解析 CDK4/6 抑制剂耐药的分子基础，并梳理该亚组早、晚期疾病的全程治疗策略，为临床个体化诊疗提供参考。

BRCA 胚系突变在乳腺癌不同亚型中的分布与预后特征

BRCA1、BRCA2 属于同源重组修复通路核心抑癌基因，胚系致病性突变会造成 DNA 双链损伤修复能力缺陷，显著提升乳腺癌、卵巢癌等肿瘤发病风险。在全部乳腺癌人群中，BRCA 胚系致病突变总体发生率维持在 5%- 6%，但不同分子亚型之间突变检出率差异显著。
三阴性乳腺癌以 BRCA1 胚系突变更为多见；反观 HR+/HER2- 亚型，BRCA1 胚系突变的检出率不足 2%，BRCA2 胚系突变约 2%- 3%，HER2 阳性乳腺癌中两类胚系突变均处于较低水平。HR+/HER2- 亚型中，BRCA2 胚系突变肿瘤多表现为 Luminal B 表型，Ki- 67 增殖指数偏高，复发风险评分多处于中高危区间，肿瘤增殖活性更强。从预后层面来看，携带 BRCA 胚系突变的 HR+/HER2- 乳腺癌，无论早期还是晚期阶段，整体预后劣于野生型人群；其中 BRCA1 胚系突变患者的不良预后表现更为突出，肿瘤复发风险、乳腺癌相关死亡风险均显著高于无突变病例。

BRCA 胚系突变导致 CDK4/6 抑制剂疗效减退的分子机制

CDK4/6 抑制剂的作用机制是抑制 Cyclin D- CDK4/6 复合物活性，维持 RB1 蛋白的低磷酸化状态，将肿瘤细胞阻滞于 G1 期，阻断细胞周期向 S 期转换。该药物发挥抗肿瘤效应高度依赖完整的 RB1 功能，RB1 基因的功能失活是 CDK4/6 抑制剂原发或获得性耐药的核心驱动因素。
BRCA2 基因与 RB1 基因共同定位在 13 号染色体长臂，当发生 BRCA2 胚系突变时，肿瘤发生 BRCA2 位点杂合性缺失，常同步造成 RB1 基因半合子状态，仅保留一份功能性 RB1 拷贝。在同源重组缺陷背景下，基因组不稳定性升高，仅需再次发生一次 RB1 的失活事件，即可造成 RB1 完全功能丧失。临床样本数据显示，绝大多数 BRCA2 胚系突变的 HR+/HER2- 乳腺癌会出现 RB1 的杂合性缺失，直接削弱 CDK4/6 抑制剂对细胞周期的阻滞效果。
除 RB1 通路异常之外，BRCA 功能缺失还会诱发多重通路紊乱。同源重组缺陷背景下 PI3K- AKT 通路异常活化，叠加 TP53 共突变高发，进一步破坏 G1/S 检查点的调控功能。同时 BRCA1 蛋白对雌激素受体 α 存在负向调控作用，BRCA1 功能丧失会造成 ERα 信号通路异常，加剧内分泌治疗耐药。RB1 失活、促增殖通路激活、内分泌耐药多重因素相互叠加，最终共同介导 CDK4/6 抑制剂疗效下降。

真实世界临床研究证据：BRCA 胚系突变人群 CDK4/6 抑制剂疗效特征

多项单中心及多中心真实世界队列均观察到，BRCA 胚系突变 HR+/HER2- 晚期乳腺癌，采用 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗的疾病控制时间明显缩短。国外大型肿瘤中心开展的千例级别真实世界分析显示，BRCA2 胚系突变患者一线接受 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗，中位无进展生存期仅 9.0 个月，而 BRCA 野生型患者可达 13.7 个月，校正混杂因素后疾病进展风险提升一倍以上。
PADA- 1 等大型临床试验的探索性亚组分析同样印证这一现象：包含 BRCA、PALB2 在内的同源重组通路胚系突变患者，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗的中位无进展生存期显著低于野生型人群。需要客观看待，该类数据多来源于回顾性分析与试验亚组探索，目前尚缺少专门针对 BRCA 胚系突变人群的大型前瞻性对照研究。同时可以观察到，耐药风险在 BRCA2 胚系突变肿瘤中表现更为突出，BRCA1 胚系突变对 CDK4/6 抑制剂疗效的负面影响相对有限，二者之间存在一定异质性。

面向 BRCA 胚系突变 HR+/HER2- 乳腺癌的临床治疗策略思考

基于现有的分子机制与真实世界证据，临床实践需要重视 BRCA 胚系基因检测在 HR+/HER2- 乳腺癌中的应用价值，对高危人群实现早期识别，结合疾病分期制定个体化治疗方案。
在早期乳腺癌阶段，针对存在淋巴结高负荷等高危复发因素的 BRCA 胚系突变患者，PARP 抑制剂辅助强化治疗的循证证据充分，在治疗决策中应当充分考量 PARP 抑制剂辅助治疗的优先地位。对于晚期转移性 HR+/HER2- 乳腺癌，虽然 BRCA 胚系突变会降低 CDK4/6 抑制剂获益，但并不代表完全无效，一线依旧可以选择 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗；但需要做好疗效监测，一旦发生疾病进展，应尽早切换至 PARP 抑制剂治疗。多项真实世界研究证实，CDK4/6 抑制剂耐药之后使用 PARP 抑制剂，依旧可以为 BRCA 胚系突变患者带来可观的疾病控制时间。
目前仍存在大量尚未解决的临床问题，现阶段尚没有充分证据支持直接将 PARP 抑制剂作为所有 BRCA 胚系突变 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的一线首选。多种联合方案正在开展临床探索，包括 CDK4/6 抑制剂联合 PARP 抑制剂、靶向联合免疫治疗等策略，有望克服该人群的耐药难题，但相关组合尚处于临床试验阶段，暂不能作为常规临床选择。

总结与展望

BRCA 胚系突变，尤其 BRCA2 胚系突变，是 HR+/HER2- 乳腺癌中预测 CDK4/6 抑制剂疗效不佳的重要生物标志物。13 号染色体基因组结构特征带来的 RB1 共缺失，叠加 PI3K- AKT 通路异常、TP53 共突变、基因组高不稳定性，共同构成该特殊亚组的耐药分子基础。
临床层面应当推动 HR+/HER2- 乳腺癌患者的 BRCA 胚系检测规范化落地，区分早期高危复发人群与晚期转移人群进行分层管理。早期高危患者重视 PARP 抑制剂辅助强化；晚期患者合理规划 CDK4/6 抑制剂、PARP 抑制剂的治疗序贯，动态监测疗效，及时调整方案。未来需要更多前瞻性临床研究，挖掘可用于指导用药的生物标志物，进一步明确联合治疗方案的获益人群，持续完善 BRCA 胚系突变 HR+/HER2乳腺癌的个体化全程诊疗体系。

责任编辑：肿瘤资讯-Skylar
排版编辑：肿瘤资讯-ZYR