胸腺鳞癌是一类相对少见的胸腺上皮恶性肿瘤。由于患者数量有限、疾病异质性较高，针对这一人群开展前瞻性临床研究存在一定难度，尤其在一线治疗进展后，临床可选择的治疗方案与疾病特异性循证证据仍较为有限。如何在既往多线治疗基础上进一步获得疾病控制，并逐步形成更加针对胸腺鳞癌的临床证据，是目前晚期患者治疗中仍需持续探索的问题1-6。
近年来，抗体偶联药物（ADC）在多种实体瘤中的研究不断深入，PD-L1也由传统免疫检查点治疗相关靶点进一步进入ADC药物研究视野。2026年世界肺癌大会（WCLC）期间，PD-L1靶向ADC HLX43在既往经治晚期胸腺鳞癌中的剂量扩增队列（I期临床研究）结果进一步公布，在多线经治人群中呈现出值得关注的早期抗肿瘤活性及安全性信息7-9。基于此次数据的发布，该创新分子的成药性也得到了进一步的确认。在此背景下，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院王洁教授，围绕胸腺鳞癌后线治疗临床需求、本届 WCLC 前沿进展及 PD-L1 ADC后续研究方向等维度展开分享，以期推动领域学术交流，共探胸部肿瘤诊疗新方向。
中国医学科学院肿瘤医院内科主任，协和医学院长聘教授
中国医学科学院肿瘤医院院长助理, 中国医学科学院肿瘤医院山西医院总院长
主任医师，博士生导师
2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
国家“杰出青年”基金获得者
IASLC国际肺癌研究协会理事会成员
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会主任委员
中华医学会肿瘤分会副主任委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
荣获国家科技进步二等奖（第一完成人），吴阶平医药创新奖，全国创新争先奖，中国青年女科学家奖等
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从临床需求出发，
让研究进一步走向治疗难题
胸腺鳞癌起源于胸腺上皮细胞，具有较强侵袭性，可侵犯心包、肺、胸壁及大血管等邻近重要结构，也可出现淋巴结、胸膜、肺实质及胸外转移。对于不可切除、复发或转移性患者，含铂联合化疗长期以来是系统治疗的重要基础，其中卡铂联合紫杉醇是临床应用较为广泛的一线方案。疾病进展后，可考虑多靶点酪氨酸激酶抑制剂、免疫治疗及其他细胞毒药物，但现有后线治疗证据较多来自单臂Ⅱ期研究、小样本队列和回顾性资料，针对胸腺鳞癌的大规模随机对照证据仍较少1-6。罕见病属性与研究规模的限制，也使晚期患者更加需要持续积累疾病特异性的临床证据。
王洁教授指出，过去10余年间，胸部肿瘤领域的临床研究已经逐渐从解决患者“有没有药”进一步走向更加具体的治疗问题，包括耐药后的治疗、疗效能否持续，以及罕见或少见肿瘤等长期缺乏有效治疗手段的疾病领域。与此同时，ADC、双抗以及不同机制联合治疗策略的快速发展，为扩大潜在获益人群、探索耐药后的治疗方式以及兼顾疗效与安全性提供了更多可能。临床研究的组织方式也逐渐更加系统，越来越多研究从早期阶段便开展国际多中心合作，并进入全球范围内缺少标准治疗方案的疾病领域。
王洁教授进一步提到，本届WCLC公布的HLX43基于胸腺鳞癌队列的研究结果正是其中具有代表性的探索。胸腺鳞癌虽然相对少见，但侵袭性较强，在一线含铂治疗失败后，患者后续选择较少，也缺少公认的标准方案。HLX43是一款靶向PD-L1的ADC，此前已经在非小细胞肺癌等实体瘤中开展研究，本届WCLC进一步报告其在既往经治晚期胸腺鳞癌中的数据，标志着HLX43的早期临床概念验证取得重要进展。她认为，这项研究值得关注之处不仅在于对PD-L1靶点进行了差异化探索，也在于其聚焦于一个长期缺少有效治疗选择的患者群体。对于少见肿瘤而言，研究能否真正落到尚未被充分解决的临床问题，并为患者增加新的治疗可能，具有重要的临床意义。
从研究数据出发，
进一步验证多线经治人群的治疗积极信号
王洁教授提到，HLX43是一款PD-L1靶向ADC，同时具有免疫检查点阻断及载荷细胞毒作用，其也是全球首个进入胸腺癌临床开发的PD-L1 ADC。此前首次人体Ⅰ期研究已经在经治晚期实体瘤中观察到初步抗肿瘤活性，涉及非小细胞肺癌（NSCLC）、食管鳞癌、鼻咽癌等瘤种。本届WCLC公布的数据来自HLX43国际多中心Ⅰ期临床研究中的胸腺鳞癌扩展队列，研究覆盖中国、美国、日本和澳大利亚等地区。入组患者为一线含铂治疗后进展的晚期或转移性患者，既往抗肿瘤治疗中位线数达到3线（范围为1～7线），其中，肺转移患者占61.8%，肝转移患者占35.3%，属于较为典型的多线经治人群，其中约3/4（73.5%）既往接受过免疫治疗。研究设置2.0、2.5和3.0 mg/kg三个HLX43给药剂量水平，每3周给药1次，三个剂量组分别纳入11例、12例和11例。研究以盲态独立中心审评（BICR）评估的客观缓解率（ORR）作为主要终点，并同步评价无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）、安全性、免疫原性、药代动力学及生物标志物等指标9。
疗效方面，在33例疗效可评估患者中，经BICR依据RECIST v1.1评估，整体ORR为45.5%，DCR为87.9%；2.5 mg/kg和3.0 mg/kg组ORR分别为58.3%和54.5%，两剂量组疾病控制率分别达到100.0%和90.9%，整体疗效持久显著。数据分析时，中位PFS、OS及DOR均尚未达到，2.5 mg/kg和3.0 mg/kg组6个月PFS率分别为100.0%和90.9%。对于既往接受多线治疗、且多数患者已有免疫治疗暴露的队列而言，上述结果为HLX43在经治胸腺鳞癌中的后续研究提供了值得进一步观察的临床信号9。从数据结果来看，推荐II期剂量应该在2.5或3.0 mg/kg。
万蕊教授在2026WCLC大会Poster Tour环节汇报HLX43 在经治TSCC中的研究结果
安全性方面，较高等级治疗相关不良事件（TRAE，≥3级）主要表现为血液学毒性，包括淋巴细胞计数减少、白细胞计数减少及中性粒细胞计数减少，治疗相关停药比例相对有限（仅5.9%），未报告治疗相关死亡，提示在研究方案规定的监测和处理下，整体安全性具有一定可管理性9。 且免疫相关不良事件（irAE）发生率低，仅1例（2.9%）2.0mg/kg剂量组患者发生≥3级irAE。
从疾病证据出发，
持续拓展PD-L1 ADC临床研究边界
从药物设计来看，HLX43由人源化IgG1抗PD-L1抗体、可裂解三肽连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷偶联组成，药物抗体比约为8。2026 美国癌症研究协会（AACR）公布的临床前研究显示，HLX43在保留PD-1/PD-L1通路阻断活性的同时，可通过载荷介导DNA损伤、细胞凋亡及免疫原性细胞死亡，肿瘤微环境相关蛋白酶介导连接子裂解后还可产生载荷释放和旁观者效应7-9。这一作用特征为其在既往接受免疫治疗后的患者中继续开展临床探索提供了相应的生物学依据。2025年10月，美国食品药品管理局 (FDA)授予其胸腺上皮肿瘤孤儿药资格认定10，11。
王洁教授强调，胸腺鳞癌的临床研究长期受到患者数量有限、组织学异质性以及专病随机研究实施难度较高等因素影响。对于这类少见肿瘤，持续开展疾病特异性队列、跨地区协作及机制相关研究，有助于逐步减少对其他瘤种或胸腺上皮肿瘤整体数据的外推依赖，并形成更具针对性的临床证据。目前HLX43的临床探索已经由胸腺癌进一步延伸至肺癌及多种实体瘤，其中NSCLC积累的数据相对更丰富，并覆盖鳞癌、腺癌等不同人群亚组。她认为，这些研究能够为PD-L1 ADC后续在不同瘤种和不同治疗背景中的进一步评价提供研究基础。
现有临床研究也在逐步拓展这一证据版图。公开注册信息显示，HLX43胸腺癌国际多中心I期研究已在日本完成首例入组，并同步在中国、美国、澳大利亚等地区开展；原首次人体研究NCT06115642也持续进行相关队列探索11,12。2026 美国临床肿瘤学会（ASCO）汇总Ⅰ期及全球Ⅱ期研究的205例既往经治NSCLC患者，其中161例疗效可评估患者总体ORR为31.1%；在2.0 mg/kg组中，鳞状NSCLC患者ORR为36.4%，既往多西他赛治疗失败亚组ORR为40.0%，并在PD-L1阳性及阴性患者中均观察到缓解13。目前全球Ⅱ期NSCLC研究NCT06907615正在开展，针对既往经治晚期鳞状NSCLC的全球Ⅱ/Ⅲ期研究NCT07459751也已启动14,15，食管鳞癌、鼻咽癌等瘤种亦已同步开展Ⅱ期概念验证研究16,17。
未来，随着不同瘤种和更大样本人群中的证据不断积累，哪些患者更可能从PD-L1 ADC中获益、既往免疫治疗暴露与疗效之间是否存在关联、缓解能够维持多久，以及不同人群中的长期风险获益特征，均值得在后续前瞻性研究中继续回答。对于晚期胸腺鳞癌而言，本届WCLC公布的HLX43研究不仅进一步验证了其分子成药性，更为多线经治患者增加了一组新的疾病特异性临床数据，也为这一少见胸部肿瘤后续治疗研究提供了新的观察方向。
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