对于既往接受布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗、同时具有高危特征的套细胞淋巴瘤（MCL）患者，获得新的缓解具有切实的临床价值。2025年美国血液学会（ASH）大会公布的BGB-11417-201研究带来了积极结果：索托克拉（sonrotoclax，研发代号BGB-11417）单药治疗后，TP53突变亚组22例患者中有13例获得缓解，总缓解率（ORR）达59.1%。这一发现与总体人群的疗效结果相互呼应，展现出新一代B细胞淋巴瘤蛋白2（BCL2）抑制剂在治疗困难人群中的应用潜力。该研究以摘要663作口头报告，大会正式报告的数据截止日期为2025年7月18日[1]。
Part 1. BTK抑制剂治疗后
靶向凋亡提供新的治疗思路
MCL的反复复发使后线治疗始终面临新的挑战。随着既往治疗线数增加，医生既需要重新控制疾病，也需要考虑患者能否承受后续治疗。欧洲SCHOLAR-2回顾性研究显示，在BTK抑制剂治疗失败后接受后续系统治疗的149例患者中，从首次后续治疗开始计算的中位总生存期（OS）为9.7个月。这一历史队列反映了该阶段亟待改善的治疗需求[2]。
靶向BCL2为序贯治疗提供了新的作用机制。BTK抑制剂主要干预B细胞受体相关信号，而BCL2抑制剂通过解除抗凋亡蛋白对细胞死亡程序的阻断，促进肿瘤细胞凋亡。对于已经接受BTK抑制剂治疗的患者，将治疗转向凋亡通路，具有明确的生物学依据[1,3]。
索托克拉的分子设计围绕BCL2结合活性与靶点选择性展开。原始药物研发研究显示，其对野生型BCL2及G101V突变型BCL2均具有较强抑制活性，并在细胞与动物模型中展现抗肿瘤作用。高选择性的设计，使研究者能够围绕BCL2依赖性肿瘤开展单药及联合治疗探索[3]。此次MCL研究则进一步把这一药理学基础转化为特定临床人群中的疗效观察。
Part 2. 面患者向多线经治
单药研究检验真实治疗需求
BGB-11417-201是一项多中心、开放标签、单臂1/2期研究，纳入既往接受过抗CD20治疗及至少一种BTK抑制剂的复发/难治性（R/R）MCL成人患者，既往未使用BCL2抑制剂。研究分为剂量探索与疗效扩展两个部分，共入组125例患者。第一部分考察160 mg和320 mg目标剂量，第二部分以320 mg每日一次开展疗效扩展，主要终点为独立评审委员会（IRC）依据Lugano 2014标准评估的ORR[1]。
研究人群体现出较高的治疗难度。在接受320 mg目标剂量的115例患者中，中位年龄为68岁，中位既往治疗为3线，59.1%接受过至少3线治疗，87.0%对末线治疗难治。40.0%存在最大径至少5 cm的肿块，50.4%有骨髓受累；在TP53状态已知的78例患者中，27例存在突变[1]。这些特征让研究结果与后线临床诊疗中的具体问题紧密相连：面对既往治疗反应不佳和较高疾病负担，新的作用机制能否再次带来缓解。
此次主要疗效分析纳入第二部分的103例患者，安全性分析则覆盖两个部分中接受320 mg目标剂量的115例患者。独立评审与统一疗效标准为观察单药活性提供了清晰依据，也便于进一步了解不同疾病特征患者的治疗反应[1]。
Part 3. TP53突变亚组ORR达59.1%
多种高危特征下均见缓解
在103例主要疗效分析患者中，IRC评估的ORR为52.4%（54/103），95%置信区间为42.4%～62.4%；完全缓解（CR）率为15.5%（16/103）。ORR显著超过预设的30%历史对照水平，单侧P＜0.0001，研究达到主要终点[1]。对于均已接受BTK抑制剂治疗的人群，超过半数患者通过索托克拉单药重新获得缓解，体现了靶向凋亡通路的临床活性。
高危亚组结果进一步增强了这一发现的临床吸引力。TP53突变患者的ORR为59.1%（13/22），95%置信区间为36.3%～79.3%。在最大径至少5 cm的肿块亚组中，ORR为54.8%（23/42）；Ki-67≥30%亚组的ORR为47.2%（17/36）；对末线治疗难治的患者中，44/89例获得缓解，ORR为49.4%[1]。索托克拉的治疗活性由此覆盖了分子异常、较高增殖活性和既往难治等多种临床情形。
其中，TP53突变亚组尤其值得关注。高危特征往往使后线治疗决策更加复杂，能够在这一亚组观察到明确缓解，为探索新的治疗机制提供了有价值的临床依据。同时，末线难治患者中接近半数再次获得缓解，也说明既往治疗反应不佳的人群仍有机会从BCL2抑制中获益。不同亚组的结果共同支持索托克拉在BTK抑制剂经治MCL中的进一步应用研究。
老年患者的治疗反应同样具有参考价值。在主要疗效分析人群中，65例年龄至少65岁的患者有34例获得缓解，ORR为52.3%[1]。年龄增长常使治疗耐受性的权衡更为重要，而本研究在纳入较多老年患者的同时，仍观察到清晰的单药活性。结合总体和高危亚组结果，这些数据拓展了对不同患者治疗反应的认识，也为临床评估老年MCL患者的后线治疗选择提供了参考。
Part 4. 中位1.9个月起效
缓解者中位DOR达15.8个月
疗效的临床价值，还取决于缓解何时出现以及能够维持多久。大会正式报告显示，中位研究随访时间为14.2个月，IRC评估的中位至缓解时间为1.9个月[1]。对于需要尽快控制病情的后线患者，这一结果体现出索托克拉单药较快的起效特点。
在获得缓解的患者中，IRC评估的中位缓解持续时间（DOR）达到15.8个月，95%置信区间为7.4个月至不可估计；9个月时，估计仍维持缓解的比例为63%。总体主要疗效人群的中位无进展生存期（PFS）为6.5个月，中位OS尚未达到[1]。起效时间与DOR分别呈现治疗反应的两个侧面：患者可以较快获得缓解，部分缓解能够维持较长时间。
对于反复接受治疗的患者，持续缓解是重要的治疗目标。BGB-11417-201通过对缓解者的持续随访，展示了单次疗效评估之外的治疗价值。结合多线经治与末线难治的基线特征，15.8个月的中位DOR使索托克拉的单药表现更具临床分量，也为后续治疗选择提供了具体的证据参考。
Part 5. 每日一次口服
安全性管理支持治疗实施
索托克拉采用每日一次口服给药，经过约4周剂量爬坡达到目标剂量。第一部分未观察到剂量限制性毒性，最大耐受剂量未达到，综合安全性与疗效确定320 mg为推荐剂量。研究中位相对剂量强度为100%，因治疗期间出现的不良事件（TEAE）减量的比例为0.9%，体现出方案在研究人群中的可实施性[1]。
115例安全性分析患者中，≥3级TEAE发生率为52.2%，主要包括中性粒细胞减少（19.1%）、感染（16.5%）和肺炎（10.4%）。TEAE导致治疗中断及停药的比例分别为27.0%和13.9%；15例致死性TEAE中，11例被认为与所研究疾病相关。报告显示，必要时通过支持治疗及暂时中断给药处理相关事件，整体安全性可管理，未发现新的安全性信号[1]。
肿瘤溶解综合征（TLS）共发生8例，其中6例为实验室TLS、2例为临床TLS；全部恢复且无后遗症，未因TLS死亡或停药[1]。清晰的剂量爬坡安排和不良事件处理经验，为这类多线经治患者接受BCL2抑制治疗提供了实践参考。
在给药管理方面，大会介绍的爬坡方案未要求常规住院，也未要求给药后12小时或24小时的实验室监测[1]。这样的方案设计减少了预设的跨日监测环节，对于需要安排多次就诊的患者具有实际意义。每日一次的给药频率，也让服药时间安排更为简明。将药物治疗与明确的爬坡、随访及支持治疗流程结合，有助于临床团队把握治疗中的观察重点，使口服靶向治疗能够有序实施。
从本项研究可见，索托克拉单药在BTK抑制剂经治MCL中实现了明确的缓解，并在TP53突变等高危亚组中展现积极活性。较快起效、缓解者中持续的疾病缓解，以及每日一次口服的给药方式，共同体现出其治疗价值。2025年ASH公布的这项研究，为需要新机制治疗的R/R MCL患者带来了值得关注的选择，也为索托克拉在淋巴瘤领域的持续探索提供了有力支持。
[1] Wang M, Song Y, Hermine O, et al. Sonrotoclax (BGB-11417) monotherapy in patients with relapsed/refractory (R/R) mantle cell lymphoma (MCL) previously treated with a Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor: Early results from a phase 1/2 study. Blood. 2025;146(Suppl 1):663. doi:10.1182/blood-2025-663. ASH 2025口头报告，2025年12月7日（本文疗效与安全性数据据大会正式报告）。 大会正式报告；ASH原始摘要
[2] Hess G, Dreyling M, Oberic L, et al. Real-world experience among patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma after Bruton tyrosine kinase inhibitor failure in Europe: The SCHOLAR-2 retrospective chart review study. Br J Haematol. 2023;202(4):749-759. doi:10.1111/bjh.18519.
[3] Guo Y, Xue H, Hu N, et al. Discovery of the Clinical Candidate Sonrotoclax (BGB-11417), a Highly Potent and Selective Inhibitor for Both WT and G101V Mutant Bcl-2. J Med Chem. 2024;67(10):7836-7858. doi:10.1021/acs.jmedchem.4c00027.
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