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AGO乳腺小组关于早期和晚期乳腺癌治疗相关生物标志物使用的建议——2026年更新

09月11日

来源：肿瘤资讯

乳腺癌生物标志物的临床价值，已从辅助分型延伸至复发风险评估、治疗筛选和耐药监测。如何选择检测项目、把握检测时机，并将结果转化为治疗决策，是精准治疗中的关键问题。The Breast发表的德国妇科肿瘤学工作组（AGO）乳腺专家组2026年推荐更新，通过结构化证据评价，梳理了早期与晚期乳腺癌治疗相关标志物的应用，强调结合疾病阶段、临床病理特征及肿瘤动态变化解读结果。

基础病理评估：治疗决策的基石

在临床实践中，必须严格区分标志物的两重属性：预后标志物独立于治疗，反映复发或死亡的风险（解决“谁需要治疗”）；预测标志物则预测特定方案的获益概率（解决“哪种治疗有效”）。

1. 免疫组化（IHC）判读规范

HR状态：雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阳性定义为≥1%的肿瘤细胞核染色阳性。特殊注意：对于ER表达在1%~10%的“ER低阳性”肿瘤，内分泌治疗获益证据有限，临床决策需审慎。
HER2状态：IHC 3+或IHC 2+且原位杂交（ISH）阳性定义为HER2阳性。在晚期乳腺癌（mBC）中，HER2低表达（IHC 1+或2+/ISH-）及超低表达（IHC 0伴微弱膜染色）已成为德曲妥珠单抗的治疗指征（AGO ++）。

2. 新辅助治疗后的风险再评估

新辅助系统治疗后的病理学完全缓解（pCR，AGO ++）是评估预后的核心指标。对于未达pCR的患者，需根据亚型调整方案：

HER2阳性：未达pCR者推荐序贯恩美曲妥珠单抗（AGO ++）。
三阴性乳腺癌（TNBC）：帕博利珠单抗联合新辅助化疗的使用不依赖于PD-L1表达状态（AGO ++），术后应继续完成9个周期的辅助治疗。

多基因检测与动态Ki-67：细化辅助决策

对于HR+/HER2-、淋巴结阴性（N0）或1-3枚阳性（N1）的早期患者，多基因检测是判断化疗获益的关键。
检测工具：Oncotype DX、MammaPrint、Prosigna均已获得前瞻性随机Ⅲ期研究（TAILORx/RxPONDER、MINDACT、OPTIMA）验证（AGO +）。EndoPredict的证据主要来自前瞻性队列的回顾性分析。
动态Ki-67：术前接受2~4周内分泌诱导治疗后，若Ki-67降至<10%，结合基因检测结果可辅助决策豁免化疗（AGO +）。
辅助CDK4/6抑制剂强化：
阿贝西利（Abemaciclib）：辅助疗程2年，用于高危患者（≥4枚阳性，或1-3枚阳性伴G3/肿瘤≥5cm）。
瑞波西利（Ribociclib）：辅助疗程3年，适用范围更广，包括≥1枚阳性，或N0伴T2且具备高危生物学特征（如高基因评分/G3/Ki-67 > 20%）。

晚期乳腺癌：耐药相关标志物与检测时机

针对内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌，基于基因改变的精准治疗是2026年更新的重点。

1. PI3K/AKT/PTEN信号通路

PIK3CA突变：约35%~40%的HR+ mBC携带该突变。对于在辅助内分泌治疗期间或结束后12个月内复发的内分泌耐药患者，推荐一线使用伊那利塞联合哌柏西利及氟维司群（AGO ++）。因此，此类患者应在确诊远处转移时立即明确突变状态。
AKT/PTEN改变：卡匹色替联合氟维司群适用于内分泌治疗进展、且存在PIK3CA/AKT1突变或PTEN缺失的患者（AGO +），检测最迟应在二线治疗开始前完成。ctDNA检测PTEN缺失的敏感度较低，应优先使用肿瘤组织标本。

2. ESR1突变与动态监测

雌激素受体1基因（ESR1）突变是芳香化酶抑制剂（AI）耐药的主要机制。该突变具有明显的后天动态性，在既往接受过内分泌治疗的患者中检出率达20%~40%。

检测策略：不宜使用既往留存的肿瘤组织进行检测，优先采用ctDNA液体活检检测当前耐药状态（AGO ++）。
治疗选择：艾拉司群、依仑司群已获批用于ESR1突变、内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌（AGO +），在ESR1突变人群中较标准内分泌治疗显示无进展生存期（PFS）获益；Camizestrant在SERENA-6研究中显示早期换药可延缓疾病进展，尚属研究性/监管审批中的选择。
前瞻性策略：PADA-1和SERENA-6研究证实，在影像学进展前发现ctDNA中ESR1突变，提前更换为选择性雌激素受体降解剂（SERD）可显著延缓疾病进展。

遗传性乳腺癌与新型标志物

1.gBRCA1/2检测：致病变异检测不应受限于家族史，只要结果可能影响系统治疗决策（如辅助或晚期使用奥拉帕利/他拉唑帕利），均应开展检测（AGO ++）。gPALB2突变同样具有预测PARP抑制剂获益的价值（AGO +）。胚系BRCA1/2（gBRCA1/2）致病变异在mBC中的检出率约为6%。对于HER2-、携带gBRCA1/2变异的患者，奥拉帕利或他拉唑帕利是标准治疗选择（AGO ++）。HR+患者建议在一线内分泌治疗进展后使用，TNBC则可从一线开始考虑。

2. 区分推荐等级与适应症批准

gPALB2变异：虽然AGO给予“+”推荐使用奥拉帕利，但目前尚未获得针对该靶点的正式适应症批准。
体细胞BRCA（sBRCA）变异：仅建议在分子肿瘤委员会（MTB）评估下个体化考虑，证据级别低于生殖系突变。

3. 早期乳腺癌的ctDNA-MRD监测

ctDNA与MRD：在早期乳腺癌中，利用ctDNA进行微小残留病灶（MRD）监测以指导升/降级治疗，目前仍建议仅在临床试验（如SURVIVE研究）中开展（AGO ±）。ctDNA检测可分为肿瘤信息依赖型（基于肿瘤组织测序追踪个体化突变，主要用于早期MRD监测）与肿瘤非依赖型（筛查预设panel，主要用于晚期可操作突变检测）。
其他泛癌种标志物：微卫星不稳定（MSI）、高肿瘤突变负荷（TMB-H）及NTRK融合均被列为特定药物（如帕博利珠单抗、拉罗替尼）的治疗指征（AGO +）。

4. 缺乏标准方案时的扩展检测

在缺乏标准治疗时，建议通过大panel下一代测序（NGS）寻找以下机会：

MSI-H / TMB-H：提示免疫检查点抑制剂获益（AGO +）。
NTRK融合：提示NTRK抑制剂获益（AGO +）。HER2突变：可能关联TKI治疗（AGO ±），需注意其与蛋白表达及扩增状态的区别。

组织学复评：重新定义晚期分型

原发灶与复发、转移灶的受体状态可能存在不一致性。AGO明确建议，只要临床可行，应对复发或转移病灶进行组织学复评（AGO ++），以修正治疗路径。

1.HER2低表达与超低表达的临床意义HER2的评估已不再局限于“阴/阳”二元论，德曲妥珠单抗对符合条件的HER2低表达及超低表达mBC均具有显著疗效。

HER2低表达：免疫组织化学（IHC）1+，或IHC 2+且原位杂交（ISH）阴性。
HER2超低表达：IHC 0但仍可见微弱的细胞膜染色。因此，病理报告应精确标注表达层次，避免仅给出笼统的“HER2阴性”结论。

2. 转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的PD-L1检测
晚期TNBC的免疫治疗筛选必须遵循“检测方法、阈值与药物”三者匹配的原则。

帕博利珠单抗：对应22C3检测，要求综合阳性评分（CPS）≥10（AGO ++）。
阿替利珠单抗：对应SP142检测，要求免疫细胞评分（IC）≥1%。两种检测识别的人群仅部分重叠，不可互换。

总结与临床启示

AGO 2026更新强调，生物标志物的价值在于支持具体治疗决策，而非单纯增加检测项目。早期乳腺癌应整合规范病理分型、临床风险、多基因表达及新辅助治疗反应，指导化疗取舍与辅助治疗强化；晚期乳腺癌则应重视受体复评、耐药相关变异及检测时机，使结果反映当前肿瘤状态。BRCA检测不应受家族史限制，ESR1既往阴性不能替代进展时复测，液体活检也不能全面替代组织检测。对于早期ctDNA监测、PALB2或体细胞BRCA相关用药及少见靶点，应区分研究支持、推荐强度与批准状态，在证据允许的范围内实现个体化治疗。

参考文献

Hartkopf A, Albert US, Bartsch R,et al. AGO Breast Panel Recommendations for the use of treatment-relevant biomarkers in early and advanced breast cancer-2026 Update. Breast. 2026 Jul 17;89:104873. doi: 10.1016/j.breast.2026.104873.

责任编辑：肿瘤资讯-ZRQ
排版编辑：肿瘤资讯-slb

09月11日

韩宪春

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

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