近期，国际权威期刊Nature Reviews Cancer发表了题为“Shaping the future of early-onset colorectal cancer prevention”（塑造早发性结直肠癌预防的未来）的路线图（Roadmap）综述文章。文章系统阐述了全球50岁以下人群中早发性结直肠癌（Early-onset colorectal cancer，EOCRC）发病率持续上升的严峻流行病学现状，深入探讨了以代谢异常、不良饮食、肠道微生物组紊乱及生命早期环境暴露为代表的潜在危险因素，并重点指出当前常规筛查覆盖不足、高危人群识别不精确等防控瓶颈。基于此，由“癌症大挑战”（Cancer Grand Challenges）国际团队 PROSPECT 等发起倡议，提出了一个整合群体流行病学、机制生物学、行为科学与实施科学的跨学科全生命周期防控框架，旨在加速病因发现并推动精准预防与早筛策略落地。
一、 流行病学趋势：全球年轻人群结直肠癌负担攀升
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症及第二大癌症致死原因。以往该病多发于中老年群体，但近年来其发病呈现出向年轻群体转移的态势。
发病率持续走高：EOCRC（通常定义为50岁前诊断）最早在欧美高收入国家观察到上升趋势，目前已蔓延至拉美、东欧及亚洲等20多个国家和地区。数据分析显示，新西兰、智利、英国、挪威等国的年均百分比变化（AAPC）增幅明显（部分国家 AAPC 超过 3%）。在20~39岁极年轻成年群体中，相对发病率的增幅尤为明显。
明显的出生队列效应（Birth Cohort Effect）：以美国为例，1990年左右出生的人群罹患结肠癌和直肠癌的风险，分别是1950年左右出生人群的2倍和4倍左右。这种出生队列效应提示，早年环境或生活方式暴露的改变可能伴随个体衰老而持续产生致癌效应。
临床与生物学特征：超过70%的 EOCRC 属于散发性病例，无已知的家族史或遗传性多发息肉/Lynch综合征等背景。散发性 EOCRC 肿瘤多位于远端结肠（左半结肠）和直肠，且多数在确诊时已处于中晚期（局部进展或远处转移）。分子特征上以微卫星稳定（MSS）为主，且部分群体中富集与产大肠杆菌素（colibactin）细菌相关的特征性突变谱（如 SBS88、ID18）。
二、 危险因素与潜在致病机制
EOCRC 的发生被认为是遗传易感性与不断演变的环境暴露[暴露组，Exposome；定义为涵盖从产前阶段开始、贯穿整个人生历程的环境暴露总和（包括生活方式因素）]长期相互作用的结果。
肥胖与代谢功能障碍：青少年及成年早期的肥胖（BMI ≥ 30 kg/m2）与 EOCRC 风险升高相关（Meta分析相对风险 RR 约为 1.54）。2型糖尿病（T2DM）、代谢综合征及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与发病风险升高相关；研究显示多重代谢异常在人群中呈现与风险正相关的剂量反应趋势（Ptrend < 0.001）。
饮食与久坐行为：高果糖玉米糖浆（High-fructose corn syrup）及含糖饮料（Sugar-sweetened beverages，SSB）的摄入被证实与早期病变风险相关（女性群体中每日 ≥ 2 份 SSB 的患病相对风险是对照组的2倍以上）；促炎的西方饮食模式、含硫微生物饮食（促进产生具有基因毒性的硫化氢细菌富集）以及长时间静坐（如每周看电视超过14小时）均与 EOCRC 发病风险相关。
肠道微生物与生命早期暴露：生命早期（甚至围产期）的微生态建立受损被高度关注。队列研究提示剖宫产可能与女性子代 EOCRC 风险增加存在关联。携带 pks 毒力岛、产生致 DNA 损伤毒素 colibactin 的大肠埃希菌（pks+ E. coli）在年轻患者的突变特征中高频出现，提示微生态导致的基因损伤可能在儿童或青少年期即已发生起始。
共性病理生理网络：代谢紊乱、慢性低度炎症、肠道黏膜屏障破损、免疫监视功能下降及表观遗传重编程，构成了推动年轻人群肠道恶性转化的核心机制网络。
三、 早期诊断与预防面临的瓶颈
常规筛查覆盖盲区：目前全球大部分高发国家的常规人群筛查起始年龄仍定在50岁或以上；即便美国等国下调至45岁，超过半数的 EOCRC 患者依然在法定筛查年龄之前发病。
年轻人群参与度低：现有筛查工具（如结肠镜）因侵入性和准备繁琐，在年轻工薪群体中的接受度和依从性相对有限；非侵入性粪便免疫化学检测（FIT）及新型多靶点分子检测（sDNA/sRNA/cfDNA等）在大规模年轻普通风险人群中的成本效益与特异性平衡仍待进一步评估。
早期警示症状延误：大多数早发性结直肠癌（EOCRC）病例是基于症状确诊的。一项涵盖78项研究的Meta分析指出，确诊时最常见的症状依次为便血（45%）、腹痛（40%）及排便习惯改变（27%）。在确诊前3至24个月期间，有四种体征和症状（腹痛、直肠出血、腹泻和缺铁性贫血）与早发性结直肠癌发病风险升高相关（比值比 OR 1.3~5.1）。然而，因年轻群体自我健康意识不足及基层全科医生对青年恶性肿瘤认知偏低，常被归咎于痔疮、肠易激综合征等良性疾病，导致临床诊断平均推迟数月至数年。
四、 应对路径：跨学科框架与 PROSPECT 全球行动
为打破病因学证据多停留在“相关性”而非“因果机制”的困境，文章提出了“人群–机制–行为–实施科学”四位一体的跨学科转化金字塔模型，并以国际癌症大挑战（Cancer Grand Challenges）资助的 PROSPECT 团队行动为典型范例：
基础层（Foundation）：全生命周期队列与多组学描记
依托全球大规模前瞻性队列（如 PROSPECT Global、PROSPECT-UK 等），利用非靶向代谢组学、脂质组学及暴露组学技术，全面追踪从儿童期、青年期到成年期的外源与内源暴露轨迹，寻找特异性早期暴露标志物与微生态传播证据。
支撑层（Pillar）：因果机制与跨物种功能验证
针对结直肠组织样本（正常黏膜–腺瘤–早发癌）展开高通量单细胞、表观基因组及代谢功能表征，结合多因素“多次打击”（multi-hit）动物模型，阐释生命早期暴露如何在肠道干细胞中留下“表观遗传记忆”并加速肿瘤演化动力学。
顶层（Apex）：精准干预与多中心临床/社区试验
将机制发现迅速转化为以干预为导向的试验设计：
• 美国（靶向肥胖-代谢轴）：在早发性腺瘤切除术后的年轻高危人群中，开展 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）精准预防随机对照试验（NCT07095517），验证调节代谢与抗炎途径对早期肿瘤替代分子终点的干预效果。
• 英国（靶向膳食-纤维轴）：在 TwinsUK 队列中开展为期12周的高纤维膳食干预双盲/平行双生子对照试验（NCT07279454），通过控制共有遗传与早期环境背景，评估膳食纤维对毒性微生物群落活性、肠道黏膜渗透性及致癌生物标志物的调节影响。
• 印度（社区级适宜筛查模式探索）：在中低收入地区开展两臂整群随机试验（CTRI/2025/03/082933），评估基于多维度风险分层的个性化沟通与 FIT 筛查方案能否有效提高资源受限地区的早诊率与依从性。
结语
早发性结直肠癌并非独立的生物学病种，而是暴露时机提前、累积损伤加速的连续致癌过程在年轻群体中的集中显现。传统应对策略已难以适应当前的疾病年轻化挑战。未来亟需全球科研人员、临床医师、公共政策制定者及患者群体的深度协作，将流行病学关联转化为明确的因果干预靶点，通过发展兼顾分子机制、个体风险分层与行为引导的精准预防体系，从根源上遏制全球年轻人群结直肠癌负担的持续蔓延。
TIAN R, AZADNAJAFABAD S, WATERS E A, et al. Shaping the future of early-onset colorectal cancer prevention. Nat Rev Cancer. 2026. DOI: 10.1038/s41568-026-00965-5.
排版编辑：Linda
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