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中国好声音 | 全口服去化疗：程向东/宋正波教授团队发表肠癌KRAS G12C联合治疗研究新成果

09月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，浙江省肿瘤医院程向东教授、宋正波教授团队在国际肿瘤学顶尖期刊The Lancet Oncology发表了一项多中心、随机、Ib/II期临床研究的结果。该研究首次在经治KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）患者中评估了黏着斑激酶（FAK）抑制剂Ifebemtinib联合KRAS G12C抑制剂Garsorasib的全口服无化疗方案。结果显示，该方案展现出良好的抗肿瘤活性与可控的安全性，不仅客观缓解率（ORR）达到38.9%（单药组为16.7%），且延长了中位无进展生存期（中位PFS 7.7个月 vs 4.0个月）与总生存期（OS）（名义P值分别为0.029和0.032），为该难治人群提供了全新的口服靶向治疗策略。

程向东教授

浙江省肿瘤医院

党委书记、主任医师、医学博士、教授、博士生导师
中国抗癌协会副理事长
国家重点研发计划(973)项目首席专家
浙江省肿瘤临床医学研究中心主任
浙江省上消化道肿瘤防控与诊治重点实验室主任
中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤外科医师委员会副主任委员
浙江省医师协会肿瘤外科医师分会主任委员
浙江省抗癌协会胃肿瘤专业委员会主任委员
浙江省肿瘤微创外科联盟主席
浙江省医学会外科学分会副主任委员
浙江省抗癌协会副理事长
浙江省癌症基金会理事长
皇家外科学院院士(FRCS)
美国外科学院院士(FACS)

宋正波

主任医师，特聘研究员，博士生/博士后导师

浙江省肿瘤医院Ⅰ期临床试验病房主任
中国科学院杭州医学研究所生物治疗与组学中心副主任
国际药物信息学会（DIA)中国顾问委员会委员
中国抗癌协会免疫治疗专委会常务委员
中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会常务委员
中国抗癌协会食管肿瘤整合康复专委会常务委员
中国抗癌协会纵膈肿瘤专委会常务委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常务委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息专委会委员
中国抗癌协会中西整合肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复专委会委员
中国临床肿瘤学会药物安全管理委员会委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤康复与支持学组委员
浙江省医学会肿瘤化疗与生物治疗专委会副主委
浙江省抗癌协会靶向与细胞治疗专委会副主委
浙江省抗癌协会癌症康复与姑息专委会副主委
发表第一作者/通讯作者SCI论文150篇, 代表性成果发表在Cancer Discovery、Lancet Oncology、Lancet Respiratory Medicine等杂志。ASCO/ESMO口头报告4项。主编肺癌专著3部。主持肺癌相关国家自然基金3项、中科院先导A课题1项、省重大项目2项。牵头国际国内多中心注册临床研究40余项。研究成果获得2015、2018、2020年浙江省科技进步奖。目前主要从事胸部肿瘤(包括肺癌、食管癌、纵膈肿瘤等）早期临床研究。

研究背景与设计：打破KRAS G12C耐药瓶颈

KRAS G12C突变约见于3%~4%的转移性结直肠癌（mCRC），该突变患者预后较差。KRAS G12C抑制剂单药在该群体中的客观缓解率（ORR）仅为9.7%~20.8%，中位无进展生存期（PFS）仅约4.0~5.6个月，其疗效受限于EGFR及受体酪氨酸激酶旁路激活所致的快速适应性耐药。黏着斑激酶（FAK）作为整合素与生长因子信号的关键交汇点，介导肿瘤纤维化与耐药通路。Ifebemtinib是一种强效口服FAK抑制剂，临床前研究证实其与KRAS抑制剂具有协同抗肿瘤作用。

本研究是一项多中心、开放标签、Ib/II期临床试验（NCT06166836与NCT05379946）。Ib期阶段采用“3+3”剂量递增设计确定II期推荐剂量（RP2D）为：Ifebemtinib 100 mg QD 口服 + Garsorasib 600 mg BID 口服（21天为一周期）。II期扩展队列招募既往接受过奥沙利铂或伊立替康经治进展的局部晚期或转移性KRAS G12C突变结直肠癌（CRC）患者，包含单臂队列（Simon二阶段设计）及1:1随机对照阶段（Ifebemtinib联合Garsorasib对比Garsorasib单药）。

主要终点为研究者根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）；次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。

疗效积极：联合方案提升PFS与OS

II期单臂阶段共入组15例患者，确认的ORR达到46.7%，DCR为86.7%，中位DoR为5.4个月，中位PFS为6.9个月，中位OS达到14.3个月。根据预设标准，疗效达到阈值后顺利进入随机对照阶段。

在随机对照阶段（n=36），两组各纳入18例患者。中位随访约10个月时：

ORR与DCR：Ifebemtinib联合Garsorasib组确认的ORR达38.9%，而Garsorasib单药组仅为16.7%，组间绝对差异为22.2%，虽然P值未达到统计学显著性（单侧P=0.068）。联合治疗组的DCR达到100%，高于单药组的77.8%；联合组中位DoR达到15.4个月，单药组数据不成熟尚不可评估（NE）。

PFS：联合治疗组中位PFS为7.7个月，优于单药组的4.0个月，疾病进展风险降低52%（HR=0.48，95% CI 0.22~1.04，名义单侧P=0.029）。

OS：联合治疗组中位OS尚未达到（95% CI 10.2个月~NE），单药组中位OS为7.5个月（95% CI 5.3~NE），死亡风险降低66%（HR=0.34，名义单侧P=0.032）。

循环肿瘤DNA（cfDNA）探索性分析表明，联合治疗组相比单药组引起了更深且更持久的KRAS G12C变异等位基因频率（VAF）清除，从分子动力学维度验证了联合治疗阻断适应性耐药的生物学机制。

安全性良好：全口服给药极大改善治疗依从性

两组患者均表现出良好的耐受性，全人群未见4级TRAE或治疗相关死亡事件，且无患者因不良反应永久停药。

在接受联合方案的33例患者中，最常见的TRAE为腹泻（64%）、蛋白尿（64%）和恶心（52%）。3级TRAE发生率为30%（单药组为28%），主要为腹泻（18%）、蛋白尿（6%）和肠梗阻（6%），均可通过对症处理或剂量调整恢复。

与抗EGFR联合方案相比，本联合方案展现出截然不同的毒性谱特征：抗EGFR联合治疗通常伴随特征性皮肤毒性（如高频皮疹及痤疮样皮炎），而Ifebemtinib联合方案的主要特征为可逆性蛋白尿，未见严重痤疮样皮炎。这两种方案毒性特征互不重叠的特性，为实施三联抑制治疗提供了可行的治疗窗。此外，联合组肝脏毒性发生率在数值上低于单药组（48% vs 72%），提示FAK抑制剂潜在的肝脏保护效应。

方案评价与临床展望

这是全球首个评估FAK抑制剂联合KRAS G12C抑制剂治疗KRAS G12C突变晚期结直肠癌的临床试验。以往获批的KRAS靶向联合方案多依赖静脉注射抗EGFR单抗，存在频繁医院静脉输液及皮肤毒性等依从性障碍。

Ifebemtinib与Garsorasib组成的全口服无化疗方案不仅展现出可媲美抗EGFR联合方案的疗效（ORR 38.9%，中位PFS 7.7个月），同时具备极佳的居家给药便利性与良好耐受性。此外，FAK与EGFR抑制剂毒性特征互不重叠，为未来开展KRAS+FAK+EGFR三联联合策略开辟了崭新视野，值得在确证性大型3期临床研究中进一步验证。

参考文献

SONG Z, ZHU L, LIU Y, et al. Ifebemtinib plus garsorasib in previously treated metastatic colorectal cancer with KRASG12C mutation: a multicentre, randomised, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2026;27(9):1133-1145.

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

09月07日

龙平

衡阳市第一人民医院 | 肿瘤科

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