靶向B细胞成熟抗原（BCMA）与G蛋白偶联受体C类5族成员D（GPRC5D）的T细胞衔接器和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，已使复发/难治多发性骨髓瘤（MM）的缓解深度明显提高，但复发仍是常态。复发时肿瘤细胞如何逃避免疫识别、此后能否再次使用同一靶点的药物，成为治疗序贯中最实际的问题。2026年的一组研究从不同层面回答了这一问题：《Nature Medicine》解析了GPRC5D靶向治疗后抗原逃逸的三种分子机制[1]；《Leukemia》描述了对七类治疗均耐药的「七重耐药」骨髓瘤的基因组特征与预后[2]，并揭示GPRC5D缺失本身会增强肿瘤细胞的增殖优势[3]；两篇通讯分别提出以TNFRSF17基因组分析指导BCMA再治疗[4]、以突变类型指导GPRC5D药物序贯[5]；一项纳入3218例患者的荟萃分析比较了两类双特异性抗体的疗效与安全性[6]。本文结合近期综述[7]，梳理抗原逃逸的证据及其对序贯决策的提示。
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GPRC5D逃逸有三种方式：21例抗GPRC5D T细胞衔接器治疗后复发者中，68.4%发生抗原漂移，机制包括双等位基因缺失、单等位缺失合并点突变或插入缺失、以及启动子/增强子表观遗传沉默；点突变多影响膜转运保守基序，使GPRC5D滞留于内质网。
七重耐药：一个新的终末阶段：37例对CD38抗体、两种免疫调节剂、两种蛋白酶体抑制剂及BCMA与GPRC5D靶向治疗均耐药的患者，中位总生存期（OS）12.8个月，各线挽救治疗的无进展生存期（PFS）仅2.7~3.7个月；近三分之一同时丢失BCMA与GPRC5D。
再治疗有前提：七重耐药队列中BCMA表达状态可预测BCMA再治疗的获益；TNFRSF17基因组分析可用于区分哪些患者仍可换用其他BCMA靶向药物。
靶点之间疗效相当，差异在治疗史：荟萃分析中BCMA与GPRC5D双特异性抗体的总缓解率（ORR）分别为65%与70%；既往五药暴露与更多治疗线数降低缓解，既往BCMA靶向治疗进一步降低BCMA类药物的疗效。
一、抗原逃逸为什么成为核心问题
T细胞衔接器与CAR-T的作用前提是肿瘤细胞表面持续表达靶抗原。当治疗压力选择出抗原表达下调或丢失的克隆，同一靶点的后续药物便失去作用基础。在BCMA靶向治疗中，TNFRSF17基因的双等位缺失早已被确认为一种逃逸方式；随着GPRC5D靶向药物进入临床，同样的问题在第二个靶点上重演，而且机制更为多样。
抗原逃逸带来两个直接的临床问题：一是复发时应当检测什么，二是检测结果如何指导下一步用药的选择。2026年的这组研究正是围绕这两个问题展开。
二、GPRC5D逃逸的三种分子机制
一项整合基因组、转录组与表观基因组的研究分析了21例抗GPRC5D T细胞衔接器治疗后复发患者的克隆浆细胞，发现68.4%存在抗原漂移[1]。逃逸由三类相互独立的机制驱动：首先，GPRC5D基因位点的局灶至大片段双等位缺失，导致抗原完全丢失；其次，单等位缺失合并另一等位基因上的单核苷酸变异或插入缺失；最后，GPRC5D启动子或增强子的表观遗传沉默。
点突变的作用方式值得注意。少数突变直接改变T细胞衔接器结合的表位，更多的突变则落在G蛋白偶联受体家族的保守基序上，这些基序关系到蛋白的膜转运，突变后GPRC5D被滞留于内质网而无法到达细胞表面。同一患者体内常同时出现多个携带不同GPRC5D改变的亚克隆，呈现趋同演化。研究还观察到，不同表位特异性、亲和力与价态的抗GPRC5D药物对突变亚克隆的作用并不相同，提示它们在克服耐药方面可能具有互补价值。
GPRC5D缺失不只是「看不见」，还会「长得更快」
抗原丢失通常被理解为肿瘤细胞躲过了免疫识别，但另一项研究显示其影响不止于此[3]。研究者在骨髓瘤细胞系中分别模拟GPRC5D的单等位与双等位缺失：单等位缺失即可降低表面抗原表达并产生对GPRC5D靶向治疗的耐药；完全缺失则改变了细胞的转录状态与磷酸化蛋白质组网络，形成促增殖的趋化因子环境，使基础增殖率升高并获得竞争优势。新诊断患者中GPRC5D单等位缺失并不少见，而在GPRC5D靶向治疗的持续压力下，这类具有增殖优势的克隆可能被进一步选择放大。
三、七重耐药：多线免疫治疗之后的终末图景
当患者对CD38抗体、两种免疫调节剂、两种蛋白酶体抑制剂以及BCMA与GPRC5D靶向免疫治疗均耐药时，可选方案已所剩无几。一项多中心研究把这一状态命名为「七重耐药」，并分析了37例患者[2]：中位OS 12.8个月，各线挽救治疗的PFS仅2.7~3.7个月。
全基因组测序显示，抑癌基因的双等位事件频繁，以TP53最为突出，与高增殖、抗凋亡的疾病表型相符。与免疫调节剂、BCMA、GPRC5D、CD38耐药相关的基因组改变分别见于71%、41%、35%与12%的患者，近三分之一同时丢失BCMA（TNFRSF17）与GPRC5D。序贯测序显示分支演化的轨迹，同一患者体内出现多个不同的TNFRSF17与GPRC5D变异，提示即使在深度缓解之后，仍有持续发生突变的克隆库存在。
图1 七重耐药骨髓瘤患者的总生存与各线挽救治疗的无进展生存
（A）总生存，中位12.8个月；（B~D）第一、二、三线挽救治疗的无进展生存，中位分别为3.5、3.7、2.7个月
原图引自参考文献[2]（Leukemia. 2026;40(4):730-738）。
对临床更直接的一点是：免疫组化证实BCMA表达丢失既可源于TNFRSF17双等位事件，也可由其他机制造成，而BCMA表达状态能够预测BCMA再治疗的获益。这意味着复发时单看基因组还不够，蛋白水平的表达检测同样必要。
四、从检测到决策：两篇通讯的序贯框架
既然逃逸机制可以被检测，能否据此决定下一步用药？两篇通讯给出了初步框架。
针对BCMA，一篇通讯提出以TNFRSF17基因组分析指导再治疗[4]：区分基因完整、单等位改变与双等位缺失，前两者仍可考虑换用作用方式不同的BCMA靶向药物，后者则应转向其他靶点。
针对GPRC5D，另一篇通讯构建了一个两阶段结构模型[5]，核心是把复发分为两类：表面抗原丢失，此时不应继续靶向GPRC5D；表面仍有表达但结合表位发生突变，此时可能保留对结合其他表位药物的敏感性。作者以已获批的塔奎妥单抗（talquetamab）与结合N端不同表位的forimtamig作为比较，用于检验前者的表位逃逸能否被后者挽救。forimtamig虽已不再是可用的临床选项，但其在已发表的GPRC5D复发数据集中提供了关键的替代表位对照。这一框架的实际价值在于把「换靶点」与「换表位」区分开，前者放弃整个靶点，后者仍留在同一靶点之内。
五、两类双特异性抗体：荟萃分析给出的整体比较
在个体层面的分子决策之外，靶点选择还需要总体证据。一项系统综述与荟萃分析纳入30项研究、3218例复发/难治患者[6]。在推荐Ⅱ期剂量下，BCMA与GPRC5D双特异性抗体的ORR分别为65%（95%置信区间（CI）60%~70%）与70%（95%CI 66%~73%），非常好的部分缓解及以上与完全缓解率也相近。任意级别细胞因子释放综合征在GPRC5D类更多见（74%对57%，P=0.006），但≥3级CRS、神经毒性、感染与血液学不良事件总体相当。
荟萃回归的结果对序贯更有提示意义：既往五药暴露与更多治疗线数是缓解的负向因素，而既往BCMA靶向治疗进一步降低了BCMA类药物队列的疗效。换言之，两类药物本身疗效相当，缓解与否主要取决于治疗史。近期一篇综述也从临床角度归纳了GPRC5D与BCMA的差异，并讨论了联合方案与以塔奎妥单抗作为CAR-T桥接治疗等策略[7]。主要研究的关键结果见表1。
表1 抗原逃逸与序贯相关研究的主要结果
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| 研究 | 设计与人群 | 主要发现 |
|---|---|---|
| GPRC5D抗原逃逸 （Nat Med 2026） | 21例抗GPRC5D TCE后复发，多组学 | 68.4%抗原漂移；三种机制：双等位缺失、单等位缺失＋突变、表观沉默；突变多致内质网滞留 |
| GPRC5D缺失功能研究 （Leukemia 2026） | 细胞系模型 | 单等位缺失即致耐药；完全缺失重塑转录与磷酸化网络，增殖率升高 |
| 七重耐药队列 （Leukemia 2026） | 37例，多中心，WGS＋IHC | 中位OS 12.8个月；挽救线PFS 2.7~3.7个月；BCMA/GPRC5D耐药相关改变41%/35%；BCMA表达预测再治疗获益 |
| TNFRSF17基因组指导再治疗 （Blood Adv 2026） | 通讯 | 按TNFRSF17完整/单等位/双等位状态决定能否换用其他BCMA靶向药物 |
| GPRC5D序贯结构框架 （Blood Cancer J 2026） | 通讯，结构模型 | 区分表面抗原丢失与表位逃逸；后者可能保留对替代表位药物的敏感性 |
| BCMA vs GPRC5D双抗荟萃 （Br J Haematol 2026） | 30项研究，3218例 | ORR 65% vs 70%；任意级别CRS 57% vs 74%（P=0.006）；治疗史是缓解的主要决定因素 |
注：各研究设计、人群与终点不同，结果不宜横向比较。TCE为T细胞衔接器；WGS为全基因组测序；IHC为免疫组化；ORR为总缓解率；CRS为细胞因子释放综合征。
小编说
这组研究把「抗原逃逸」从一个机制概念，推进到了可以指导序贯的操作层面。
复发时的检测内容需要更新。对于BCMA或GPRC5D靶向治疗后复发的患者，仅做常规疗效评估已不足以指导下一步用药。七重耐药队列的结果说明基因组与免疫组化各有不能替代的信息：双等位缺失是明确的「换靶点」信号，而蛋白表达丢失也可能由其他机制造成，两者都需要检测。GPRC5D的情况更复杂，同一患者体内可以同时存在多个不同的逃逸亚克隆，单次活检的代表性有限。
「换靶点」与「换表位」是不同层次的决策。两篇通讯的共同思路是：并非所有复发都意味着靶点已不可用。TNFRSF17单等位改变、GPRC5D表位突变而表面表达尚存的患者，理论上仍可能对同一靶点的其他药物有反应。但这一思路目前建立在结构模型与小样本观察之上，尚无前瞻性数据证实按突变类型选药能改善结局，应视为研究方向而非临床规则。
治疗史比靶点更能决定结局。荟萃分析显示两类双抗疗效相当，缓解主要受既往暴露与治疗线数影响；GPRC5D缺失会增强肿瘤增殖的发现则提示，多线免疫治疗的选择压力可能塑造出更具侵袭性的疾病。这两点合在一起，指向的结论并不新，但证据更充分了：把最有效的免疫治疗用在更早的治疗线，可能比在末线反复更换靶点更为重要。国内BCMA与GPRC5D靶向药物的可及性正逐步提高，在这一阶段建立复发时的抗原表达与基因组检测流程，是后续合理序贯的基础。
1. Lee H, Ahn S, Gonzales GA, et al. Multimodal antigenic escape to GPRC5D-targeted T cell engagers in multiple myeloma. Nat Med. 2026;32(3):964-977.
2. Riedhammer C, Truger M, Lee H, et al. The evolution to hepta-refractory myeloma involves sequential loss of CD38, BCMA and GPRC5D. Leukemia. 2026;40(4):730-738.
3. Munawar U, Thurner J, Nerreter S, et al. Loss of GPRC5D enhances the proliferative capacity and competitive fitness of myeloma upon anti-GPRC5D immunotherapy. Leukemia. 2026;40(6):1227-1239.
4. Podvin B, Lee H, Tilmont R, et al. TNFRSF17 genomic profiling guides retreatment with alternative BCMA-directed immunotherapies in multiple myeloma. Blood Adv. 2026;10(17):5934-5937.
5. Ahrens R, Ahrens K, Al-Bazaz M, et al. A structural framework for mutation-guided immunotherapy sequencing of GPRC5D-targeted T cell engagers in multiple myeloma. Blood Cancer J. 2026;16(1):146.
6. Liang Q, Liu S, Li C, et al. BCMA versus GPRC5D bispecific antibodies in relapsed/refractory multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis guiding treatment selection. Br J Haematol. 2026. doi:10.1111/bjh.70824.
7. Pan D, Kumar A, Lipof JJ, et al. GPRC5D-targeting bispecific and trispecific antibodies in multiple myeloma: current evidence and emerging strategies. Cancer. 2026;132(17):e70597.
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