T细胞衔接双特异性抗体已成为复发/难治多发性骨髓瘤（MM）的主要治疗手段之一，而感染是其最主要的非复发死亡原因。与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的单次输注不同，双特异性抗体需要反复给药，免疫抑制随疗程累积并不断变化。2026年，《Blood》发表的「How I treat」文章提出了分阶段的感染防控框架[1]；两项发表于《Blood》的研究分别从B细胞亚群耗竭的机制[2]与大样本免疫分型[3]解释了感染风险的来源与识别方法；另一项研究描述了治疗中淋巴细胞动力学与预后的关系[4]。此外，进行性多灶性白质脑病等罕见机会性感染[5]以及老年虚弱患者的耐受性[6]也有了专门报道。本文梳理这些证据，讨论感染防控的机制基础与实践要点。
本期速览
感染是首要非复发死因：双特异性抗体的感染风险来自B细胞或浆细胞缺失、低丙种球蛋白血症、早期血细胞减少、T细胞耗竭与疾病本身的免疫缺陷，且随反复给药累积变化。
BCMA与GPRC5D的差别有了机制解释：BCMA不仅表达于成熟B细胞，也表达于B细胞前体中的小前B细胞；抗BCMA双抗使骨髓成熟B细胞从4.9%降至0%、正常浆细胞从0.17%降至＜0.0002%，并清除未成熟与小前B细胞，而抗GPRC5D双抗仅作用于浆细胞。
感染风险可以被免疫分型识别：1786例患者的分析显示，骨髓CD27⁺ B细胞减少、CD27⁻ NK细胞减少及CD27⁻/CD27⁺ T细胞比值升高与感染相关；免疫评分≥2分者感染发生率60%，≤1分者35%（比值比2.31）。
治疗中的淋巴细胞动态比基线更有预后意义：基线淋巴细胞减少与缓解或无进展生存期（PFS）无关；第30天CD4/CD8比值、CD19⁺ B细胞与CD56⁺ NK细胞构成的评分与总生存期（OS）相关（风险比3.0）。
一、为什么感染成为双特异性抗体时代的首要问题
《Blood》的「How I treat」文章开宗明义地指出，感染是接受双特异性抗体治疗患者的首要非复发死亡原因[1]。其风险来源是多因素的：靶向BCMA导致的B细胞或浆细胞缺失、随之而来的低丙种球蛋白血症、治疗早期的血细胞减少，此外还有T细胞耗竭、细胞因子介导的免疫调节以及疾病本身造成的免疫缺陷。
与CAR-T的单次输注不同，双特异性抗体需要反复给药，由此产生的宿主免疫损害是动态且累积的，在治疗过程中不断演变。这一特点决定了感染防控不能是一次性的评估，而需要覆盖治疗前、治疗中与长期随访的全程框架。文章以代表性病例说明了各阶段的处理要点，包括感染性疾病筛查、抗微生物预防、免疫球蛋白补充、疫苗接种及其他支持治疗。罕见但严重的机会性感染也已见于报道，如双特异性抗体治疗中发生的进行性多灶性白质脑病[5]，提示对神经系统新发症状需保持警惕。
二、机制：BCMA与GPRC5D双抗为何感染风险不同
临床上早已观察到，抗BCMA双抗的感染发生率与严重程度高于抗GPRC5D双抗，但机制一直不清楚。一项发表于《Blood》的研究用单细胞RNA测序分析了11例MM患者与8名健康供者的骨髓[2]，发现BCMA不仅表达于成熟B细胞，还出乎意料地表达于B细胞前体中的小前B细胞；而GPRC5D的表达局限于恶性浆细胞，正常浆细胞上表达较少。
这一表达差异直接对应治疗后的免疫格局。对62例复发MM患者的二代流式免疫分型显示，抗BCMA双抗使骨髓成熟B细胞从4.9%降至0%（P＜0.001）、正常浆细胞从0.17%降至＜0.0002%（P＜0.001），且这一耗竭贯穿整个治疗过程。进一步的流式（31例）与单细胞测序（8例）研究证实，与抗GPRC5D不同，抗BCMA双抗还清除了未成熟B细胞与小前B细胞。研究者以B细胞各阶段均不表达BCMA的小鼠模型作为阴性对照，证实抗BCMA处理后未见任何B细胞亚群耗竭，从而排除了非特异性作用。
这项研究给出的结论有两层：抗GPRC5D双抗选择性靶向浆细胞，而抗BCMA双抗从小前B细胞阶段起同时靶向B细胞与浆细胞，这是两者感染风险差异的机制基础；由此也支持在MM中按患者情况个体化选择双抗，而双重靶向B细胞与浆细胞的特性在其他B细胞肿瘤或自身免疫病中可能另有价值。
三、识别高风险患者：免疫标志物与评分
既然感染风险来自免疫功能的累积损害，免疫分型能否在感染发生之前识别高风险患者？一项研究对1786例处于不同疾病阶段与治疗场景的患者进行了骨髓与外周血的二代流式免疫分型[3]。发生感染的患者骨髓中CD27⁺ B细胞与CD27⁻ NK细胞比例显著更低，CD27⁻/CD27⁺ T细胞比值更高；这三项危险因素在3个独立数据集中得到验证。
研究者据此构建了免疫评分：具备≤1项与≥2项危险因素的患者，感染发生率分别为35%与60%（P＜0.001）。多因素分析中，免疫评分（比值比2.31，P＜0.001）、疾病阶段，以及CD38、BCMA或GPRC5D靶向治疗，均与感染发生独立相关。骨髓与外周血中所有可检测细胞类型均显著相关，意味着这些标志物可以通过常规实验室的微创方法进行监测。这为「治疗前评估」提供了可操作的工具。
四、治疗中的淋巴细胞动力学
治疗开始后，淋巴细胞的变化本身携带信息。一项研究评估了双特异性抗体治疗中淋巴细胞绝对值（ALC）及其亚群的动态与预后的关系[4]。基线ALC在缓解者与未缓解者之间无差异，基线淋巴细胞减少与PFS无关，2年PFS率分别为23%与28%。
动态变化则不同。ALC在治疗第一周内显著下降，中位数从1100/μL降至第7天的300/μL（P＜0.001），随后回升；缓解者的淋巴细胞扩增更快、更充分，ALC恢复更早。在40例有淋巴细胞亚群资料的患者中，第30天的CD4/CD8比值、CD19⁺ B细胞计数与CD56⁺ NK细胞计数与PFS和OS的关联最强。据此构建的评分（CD4/CD8＜0.5计1分，CD19＞20/μL计2分，CD56＜135/μL计1分）显示，3~4分者自第30天起的中位PFS仅1个月、中位OS为3个月，0分者均未达到（P＜0.001）；经倾向评分加权校正后，该评分对OS具有预测价值（风险比3.0，95%置信区间1.6~5.4，P＜0.001）。
这一结果与CAR-T治疗中「淋巴细胞扩增越充分、结局越好」的观察相呼应，也说明治疗第30天的一次外周血亚群检测，可能同时提示疗效与免疫状态。
图1 双特异性抗体治疗中的淋巴细胞动力学与第30天免疫评分
（A）ALC随时间的变化；（B）缓解者与未缓解者的ALC动态；（C、D）按第30天免疫评分分层的无进展生存与总生存
原图引自参考文献[4]（Blood Cancer J. 2026，doi:10.1038/s41408-026-01613-9）。
五、老年与虚弱患者
老年与虚弱患者在关键试验中代表性不足，而他们恰恰是感染并发症风险最高的人群。一项系统综述与荟萃分析专门汇总了这一人群接受双特异性抗体治疗的疗效与安全性数据[6]，为在这部分患者中权衡获益与感染风险提供了参考。结合前述免疫评分与治疗中的淋巴细胞动态，老年虚弱患者的防控强度应当高于总体人群。上述研究的主要发现见表1。
表1 双特异性抗体感染风险相关研究的主要发现
👉 左右滑动查看完整表格
| 研究 | 设计与人群 | 主要发现 |
|---|---|---|
| How I treat （Blood 2026） | 实践综述 | 感染为首要非复发死因；提出治疗前、治疗中、长期随访三阶段框架，涵盖筛查、预防、免疫球蛋白补充与疫苗 |
| B细胞亚群耗竭机制 （Blood 2026） | scRNA-seq 11例MM＋8名供者；NGF 62例 | BCMA表达于成熟B细胞与小前B细胞；抗BCMA双抗清除成熟B细胞（4.9%→0%）、正常浆细胞与前体B细胞；抗GPRC5D仅靶向浆细胞 |
| 免疫标志物 （Blood 2026） | 1786例，NGF骨髓＋外周血 | CD27⁺ B细胞↓、CD27⁻ NK↓、CD27⁻/CD27⁺ T比值↑；免疫评分≥2分感染率60% vs 35%，比值比2.31 |
| 淋巴细胞动力学 （Blood Cancer J 2026） | 双抗治疗队列；亚群分析40例 | 基线ALC无预后意义；第7天ALC降至300/μL；第30天评分3~4分者中位OS 3个月，HR 3.0 |
| PML病例报道 （Blood Adv 2026） | 病例系列 | 双抗治疗中出现进行性多灶性白质脑病，提示罕见机会性感染需纳入鉴别 |
| 老年虚弱荟萃分析 （Br J Haematol 2026） | 系统综述与荟萃分析 | 汇总老年与虚弱患者接受双抗治疗的疗效与安全性 |
注：各研究设计、人群与终点不同，结果不宜横向比较。scRNA-seq为单细胞RNA测序；NGF为二代流式细胞术；ALC为淋巴细胞绝对值；HR为风险比；PML为进行性多灶性白质脑病。
小编说
这组研究让「双抗感染风险」从一个笼统的警示，变成了可以解释、可以测量、可以分阶段应对的问题。
机制层面的解释改变了靶点选择的逻辑。抗BCMA双抗从小前B细胞阶段起清除整个B细胞谱系，抗GPRC5D双抗只作用于浆细胞，这不是程度的差别，而是作用范围的差别。对于感染史复杂、免疫功能已明显受损的患者，这一差异应当进入靶点选择的考量；反过来，对于需要同时清除B细胞的场景，抗BCMA的这一特性也可能成为优势。
风险识别有了两个时间点的工具。治疗前的免疫评分基于1786例患者并经3个数据集验证，而且外周血与骨髓结果高度相关，意味着常规流式即可完成；治疗第30天的淋巴细胞亚群评分则同时提示疗效与免疫状态。两者尚未在前瞻性研究中被证明能够通过指导干预改善结局，但作为分层依据已有充分的观察性证据。
防控框架的核心是「随疗程变化」。双抗治疗的免疫损害是累积的，治疗前的一次评估不能覆盖全程。「How I treat」文章提出的三阶段框架，把筛查、预防、免疫球蛋白补充与疫苗接种分配到不同时点，其价值正在于此。对国内已开展双抗治疗的中心而言，眼下可以做的是：治疗前完成感染筛查与免疫分型基线，治疗中固定时点复查淋巴细胞亚群与免疫球蛋白水平，并把神经系统新发症状纳入机会性感染的鉴别范围。
1. Rejeski K, Banerjee R, Hill JA. How I prevent infections in adults receiving bispecific antibody therapies for advanced B-cell malignancies. Blood. 2026;148(8):927-938.
2. Jelinek T, Zihala D, Zabaleta A, et al. Selective B-cell subset depletion underlies increased infection risk in patients with MM treated with anti-BCMA vs anti-GPRC5D bsAbs. Blood. 2026;147(10):1070-1082.
3. Zabaleta A, Tamariz-Amador LE, Kostopoulos IV, et al. Immune biomarkers of increased infection risk in multiple myeloma. Blood. 2026;147(18):2081-2088.
4. Shah MR, Bag A, Shrestha A, et al. Prognostic impact of lymphocyte kinetics and immune composition during bispecific antibody therapy in relapsed/refractory multiple myeloma. Blood Cancer J. 2026;16(1). doi:10.1038/s41408-026-01613-9.
5. Le Henaff JR, Le Guennec L, Schiro P, et al. Bispecific antibody therapy in multiple myeloma and risk of progressive multifocal leukoencephalopathy. Blood Adv. 2026;10(16):5734-5739.
6. Gundroo HM, Nasrollahi E, Alford B, et al. Older and frail patients with multiple myeloma treated with bispecific antibodies: a systematic review and meta-analysis. Br J Haematol. 2026. doi:10.1111/bjh.70804.
排版编辑：Ashelin
苏公网安备32059002004080号
