靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已进入复发/难治多发性骨髓瘤（MM）的早线治疗，细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的处理也已相对成熟。随着随访延长与用药人数增加，另一类问题逐渐清晰：输注数周至数月后出现的迟发神经毒性、部分患者在12个月内的早期治疗失败，以及髓系第二肿瘤。2026年，一项纳入4630例患者的荟萃分析首次给出了非ICANS神经毒性的合并发生率[1]；两项研究分别从CAR-T扩增动力学[2]与CD4⁺ CAR-T细胞[3]的角度解释了这类毒性的来源，并提出可在外周血监测的预警指标；一例尸检报告提供了病理层面的直接证据[4]。同期，早期治疗失败的危险因素[5]与CAR-T后髓系肿瘤的克隆学机制[6]也有了新的数据。本文围绕这三类长期风险梳理证据，并讨论《Nature Reviews Clinical Oncology》上关于西达基奥仑赛前景的正反两方观点[7][8]。
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非ICANS神经毒性罕见但产品差异明显：55个队列4630例患者的合并发生率为0.81%；西达基奥仑赛为4.6%，艾基维仑赛（ide-cel）为0.5%（P=0.001）。颅神经麻痹占已报告事件的32.3%，运动与神经认知事件占12%。
过度扩增是迟发神经毒性的上游信号：西达基奥仑赛发生迟发神经毒性者的CAR-T峰值中位数为1009个/μL，未发生者为96个/μL；外周血淋巴细胞绝对值（ALC）峰值≥3000/μL可作为预警阈值（灵敏度81%，特异度59%）。
CD4⁺ CAR-T细胞是主要介导者：198例患者中13.6%出现CAR-T相关免疫相关不良事件，其非复发死亡风险比（HR）为5.2；所有可获得的受累组织与脑脊液中均见明显的CD4⁺ CAR-T细胞浸润。
早期失败可被提前识别：既往BCMA靶向治疗、髓外病变与CAR-HEMATOTOX评分≥2分是12个月内进展或死亡的独立预测因素；输注后3个月骨髓MRD阳性（比值比5.68）与PET/CT未达完全缓解（比值比11.8）进一步提示高风险。
一、非ICANS神经毒性：发生率与产品差异
CRS与ICANS通常在输注后数天至两周内出现，已有成熟的分级与处理路径。与之不同，一部分神经系统事件发生在数周至数月之后，表现为颅神经麻痹、帕金森样运动障碍、认知或行为改变、周围神经病等，不符合ICANS的定义，过去在各研究中的报告方式也不统一。
一项按PRISMA规范开展的系统综述与荟萃分析纳入55个队列、4630例接受BCMA CAR-T治疗的患者，首次给出了非ICANS神经毒性的合并点估计：0.81%（95%置信区间（CI）0.37%~1.77%）[1]。产品之间的差异远大于这一总体数字所显示的：西达基奥仑赛为4.6%，ide-cel为0.5%（P=0.001），在研BCMA构建体为0.3%（与西达基奥仑赛相比P=0.02）；荟萃回归分析中，西达基奥仑赛与更高的非ICANS神经毒性风险独立相关。
按表型统计，颅神经麻痹最为常见，占已报告事件的32.3%（43例）；其次为运动与神经认知类事件（12%，16例）和周围神经病（7.5%，10例）。作者指出，各研究对这类事件的定义与报告方式差异较大，标准化的定义与报告是后续准确评估风险的前提。
二、从扩增动力学到外周血预警指标
扩增峰值与迟发神经毒性
CAR-T细胞在体内的扩增幅度既关系到疗效，也可能关系到毒性。一项研究用统一的流式细胞术平台测定了90例患者（西达基奥仑赛54例、ide-cel 36例）的CAR-T细胞动力学[2]。西达基奥仑赛的扩增幅度明显高于ide-cel（峰值中位数106个/μL对49个/μL）。更值得注意的是两种产品的扩增与结局关系不同：ide-cel的扩增峰值与临床缓解相关，西达基奥仑赛则不然，其快速且过度的扩增反而与迟发神经毒性风险升高相关：发生者的峰值中位数为1009个/μL，未发生者为96个/μL。
用ALC替代CAR-T定量
CAR-T细胞定量检测并非各中心都能常规开展。研究者在532例的多中心队列（西达基奥仑赛256例、ide-cel 276例）中检验了外周血ALC能否作为替代指标，发现ALC峰值升高与迟发神经毒性显著相关，尤以西达基奥仑赛后的帕金森样表现为著。ALC峰值≥3000/μL，或在单日内翻倍后达到≥2500/μL，对迟发神经毒性风险的预测灵敏度为81%、特异度为59%[2]。这一阈值可以在任何医院的常规血常规中获得。
哪一群细胞在介导毒性
另一项研究将颅神经麻痹、帕金森样表现与小肠结肠炎等归为CAR-T相关免疫相关不良事件（CirAE），在198例接受西达基奥仑赛或ide-cel治疗的患者中，27例（13.6%）发生此类事件[3]。CirAE与非复发死亡显著相关（HR 5.2，P=0.006）。独立危险因素包括输注后14天内ALC峰值≥2.4×10³/μL（比值比4.3，P＜0.001）、单采产物CD4∶CD8比值＞1（比值比2.6，P=0.048），以及西达基奥仑赛产品本身（比值比4.5，P=0.058，未达统计学显著）。
在所有可获得的CirAE受累组织中，包括神经系统事件期间的脑脊液，均观察到明显的CD4⁺ CAR-T细胞浸润；一例合并三种CirAE的患者出现极端的CD4⁺ CAR-T扩增（淋巴细胞峰值197×10³/μL），在体外可被CCR5抑制所阻断。两项研究的指标虽有差异，但结论一致：输注后两周内的ALC动态，是目前最可及的迟发毒性预警窗口。
三、一例尸检：迟发帕金森样毒性的病理证据
既往对帕金森样迟发毒性的机制推测集中在基底节的BCMA表达与CAR-T的在靶脱瘤效应，但缺乏人体病理证据。一例日本报告提供了脑脊液与尸检层面的直接观察[4]。患者为三类药物耐药、伴广泛髓外病变的MM，接受ide-cel治疗后第25天起出现进行性运动迟缓、面具脸与小碎步步态；头颅影像无结构异常，脑脊液无细胞增多，病毒学检测阴性，但脑脊液淋巴细胞中61.5%为CAR-T细胞，其中76%为CD4阳性。
患者接受口服与鞘内地塞米松治疗后，脑脊液CAR-T比例降至19.2%，运动症状部分改善，最终于第124天死于脓毒性休克。尸检显示基底节存在CD3、CD4与CD8阳性淋巴细胞的灶性聚集，尾状核经两种独立抗体证实BCMA表达阳性，而大脑皮质与小脑阴性；但未见明显神经元丢失或结构损伤，与症状在激素治疗后部分可逆相符。作者同时提示，基底节BCMA表达存在个体差异，或可解释此类并发症的罕见性；死亡原因为严重感染，与既往报道一致，凸显长期激素治疗带来的感染风险。
四、早期治疗失败：谁会在12个月内进展
西达基奥仑赛的总体疗效已经确立，但仍有一部分患者在输注后12个月内进展或死亡。梅奥医学中心三家院区对标准治疗下接受西达基奥仑赛的患者作了分析[5]：早期治疗失败者52例，其中69%为疾病进展、31%为非复发死亡；未发生早期失败者164例，其中非复发死亡占事件的13%。
多因素分析中，既往BCMA靶向治疗、存在髓外病变、CAR-HEMATOTOX评分≥2分是早期进展或死亡的独立预测因素。治疗线数本身影响不大：在1~3线与≥4线使用西达基奥仑赛的12个月无进展生存（PFS）率分别为73%和77%（P=0.94）。输注后3个月的评估提供了更强的信号：骨髓MRD阳性（197例中11例）者早期失败风险明显升高（比值比5.68，P=0.012），FDG PET/CT未达完全缓解者更为突出（比值比11.8，P＜0.0001）。三类长期风险的主要研究结果见表1。
表1 BCMA CAR-T长期风险相关研究的主要结果
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| 研究 | 人群 | 主要发现 |
|---|---|---|
| 荟萃分析 （Blood Adv 2026） | 55个队列，4630例 | 非ICANS神经毒性合并发生率0.81%；西达基奥仑赛4.6%对ide-cel 0.5%（P=0.001）；颅神经麻痹占32.3% |
| 扩增动力学研究 （Blood 2026） | 流式队列90例；ALC队列532例 | 西达基奥仑赛迟发神经毒性者峰值1009对96个/μL；ALC峰值≥3000/μL预测灵敏度81%、特异度59% |
| CirAE研究 （Nat Med 2026） | 198例 | CirAE发生率13.6%，非复发死亡HR 5.2；14天内ALC≥2.4×10³/μL比值比4.3；CD4∶CD8＞1比值比2.6；组织与脑脊液CD4⁺ CAR-T浸润 |
| 尸检病例报告 （Haematologica 2026） | 1例（ide-cel） | 脑脊液CAR-T占61.5%（76% CD4⁺）；尾状核BCMA阳性；基底节灶性T细胞聚集，无神经元丢失 |
| 早期治疗失败研究 （Am J Hematol 2026） | 216例（西达基奥仑赛） | 独立预测因素：既往BCMA治疗、髓外病变、CAR-HEMATOTOX≥2；3个月MRD阳性比值比5.68，PET/CT未达CR比值比11.8 |
| 髓系肿瘤克隆学分析 （Leukemia 2026） | 12例CAR-T后髓系疾病 | 克隆性造血在CAR-T后出现扩增，TP53突变克隆扩张；既往大剂量美法仑暴露为共同背景 |
注：各研究人群、设计与随访条件不同，结果不宜横向比较。ide-cel为艾基维仑赛；ALC为淋巴细胞绝对值；CirAE为CAR-T相关免疫相关不良事件；HR为风险比；MRD为可测量残留病灶；CR为完全缓解。
五、髓系第二肿瘤：CAR-T是加速器还是旁观者
CAR-T后第二原发恶性肿瘤中，以髓系肿瘤最为常见，CARTITUDE-1研究中细胞毒治疗后髓系肿瘤的发生率为10.3%[6]。既往大剂量美法仑、放疗与来那度胺暴露是公认的背景因素，问题在于CAR-T扩增所伴随的造血龛炎症是否进一步加速了这一过程。
一项发表于《Leukemia》的克隆学分析报告了12例CAR-T后髓系疾病患者：中位随访17.7个月，包括5例急性髓系白血病、3例骨髓增生异常综合征和4例意义未明的克隆性血细胞减少[6]。这些患者均接受过来那度胺，中位接受过2次含大剂量美法仑的自体移植；8例MDS或AML患者的髓系肿瘤在输注后中位仅0.4年即出现。全基因组测序在骨髓单个核细胞中检出与美法仑暴露相关的突变特征SBS99，说明白血病前体克隆在自体移植时已经存在，并在CAR-T治疗后持续。纵向追踪显示，既存克隆性造血在输注后扩增，且呈双相模式：年龄相关的克隆仅短暂扩增、随造血恢复而回落，而TP53突变克隆则持续扩张。
图1 CAR-T治疗后髓系肿瘤的发生背景与克隆演化
（A）分析流程；（B）12例患者的治疗史与结局；（C）突变特征贡献，含美法仑相关的SBS99；（D、F）两例患者克隆性造血变异等位基因频率随时间的变化；（E、G）对应的血象与IL-6动态
原图引自参考文献[6]（Leukemia. 2026;40(5):1054-1057）。
作者提出的两个应对方向值得注意：一是在维持治疗中选用对TP53突变克隆选择压力较小的药物，二是把CAR-T用到更早的治疗线。后者已有数据支持：克隆性造血的患病率从新诊断时的5.8%升至复发/难治阶段的25%，而CARTITUDE-4（较早治疗线）中髓系肿瘤仅3/208（1.4%），远低于CARTITUDE-1的10.3%[6]。对于输注前已检出克隆性造血、尤其是TP53突变克隆的患者，CAR-T后的血液学随访需要更为密集。
小编说
这组研究把BCMA CAR-T的风险讨论从「急性期」推进到了「长期」，也把评估方式从「发生率」推进到了「可预警」。
可以落实的是预警。两项独立研究都指向输注后两周内的ALC：无论以≥3000/μL还是≥2.4×10³/μL为界，快速升高的ALC都对应着更高的迟发毒性风险。这一指标不需要专门的CAR-T定量平台，任何开展CAR-T治疗的中心都可以立即纳入监测。至于识别出高风险后能否通过干预改变结局，目前证据有限，是下一步需要回答的问题。
需要客观看待的是产品差异。荟萃分析中西达基奥仑赛的非ICANS神经毒性发生率约为ide-cel的九倍，扩增动力学研究也显示两者的扩增与结局关系并不相同。这些差异是评估产品时必须纳入的信息，但它们与西达基奥仑赛在CARTITUDE-4中显示的PFS与OS获益同时成立。《Nature Reviews Clinical Oncology》上的正反两篇评论[7][8]，一篇质疑其未来，一篇认为其应用才刚开始，分歧的实质不在数据本身，而在于如何权衡罕见但严重的毒性与显著的生存获益，以及这一权衡是否应随治疗线数前移而改变。
尚待解决的是机制与干预。尸检病例证实了基底节的BCMA表达与CD4⁺ CAR-T细胞的局部浸润，但未见神经元丢失，这与症状可部分逆转相符，也意味着早期识别与及时干预有实际意义。对国内已开展或即将开展CAR-T治疗的中心而言，眼下更实际的是三件事：把输注后两周的ALC动态纳入常规监测；对既往BCMA治疗、髓外病变或CAR-HEMATOTOX评分高的患者在输注前就制定更密集的3个月评估计划；对输注前已有克隆性造血的患者延长血液学随访。
1. van Besien H, Ozkan G, Easton N, et al. Non-ICANS neurologic toxicity after BCMA CAR-T therapy: a systematic review and meta-analysis of 4630 patients with multiple myeloma. Blood Adv. 2026;10(15):5413-5425.
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4. Yoshino H, Imi T, Nukii Y, et al. Parkinsonism-like delayed neurotoxicity after idecabtagene vicleucel therapy for multiple myeloma: clinicopathological, cerebrospinal fluid, and autopsy analyses. Haematologica. 2026. doi:10.3324/haematol.2026.300852.
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8. Merz M, Gagelmann N. The future of ciltacabtagene autoleucel in multiple myeloma has just begun. Nat Rev Clin Oncol. 2026;23(9):730-731.
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