慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的中位生存已显著延长，一线治疗后多数患者可获得数年乃至十年以上的疾病控制[1]。生存延长带来了一个新的临床议题：患者可能并非死于CLL。在长期用药的背景下，心血管事件与第二原发肿瘤这两类与疾病本身无关的风险，其重要性正在上升[2-3]。前者已被布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂之间的头对头研究量化，后者则是一条上升缓慢、容易被短期随访忽略的曲线。本文梳理这两类竞争风险的证据现状、不同药物类别的差异，以及在长期管理中的监测配置与决策权衡。
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心血管差异已量化：ALPINE研究中位随访42.5个月时，房颤/房扑发生率7.1%对比17.0%，心脏事件总体25.9%对比35.5%，心脏原因死亡0例对比6例。
第二原发肿瘤是另一条曲线：一项随机对照研究荟萃分析显示，第二原发肿瘤风险比为1.76，其中以非黑色素瘤皮肤癌为主（风险比2.43）。
新机制心血管谱较轻：非共价BTK抑制剂房颤/房扑发生率3.8%，BTK降解剂研究中67例仅报告房颤2例，但随访时长与样本量均有限。
作用机制不同：BCL2抑制剂（BCL2i）不经BTK通路的脱靶效应，其主要毒性为血液学毒性，两类风险须并列评估。
Part 1. 视角转换，长期用药下的竞争风险
在化学免疫治疗时代，CLL治疗的毒性讨论集中于治疗期内——中性粒细胞减少、感染、输注反应，这些事件在6个周期内发生并随治疗结束而缓解。长期风险虽然存在，但由于当时的整体生存期限，其临床权重相对有限。
靶向治疗改变了这一格局。持续BTK抑制剂治疗可能延续数年甚至十年以上，SEQUOIA研究随机队列的中位随访已达72.8个月，且72个月时仍有89%的患者未接受后续治疗[1]。在这样的时间尺度上，每年百分之几的事件率，累积起来就是可观的绝对风险。
两类风险因此进入视野。心血管事件——主要是房颤与高血压——与BTK抑制剂的脱靶效应相关，在治疗期内持续发生。第二原发肿瘤则与免疫监视功能受损相关，其发生率随暴露时长缓慢累积，往往在随访5年以上才显现出差异。
这两类风险的共同特征是：它们不影响疾病控制，却影响患者的整体结局。在评价长期治疗方案时，把它们纳入考量已经不是可选项。
Part 2. 心血管事件，代际差异已被头对头量化
心血管事件在BTK抑制剂之间的差异，已由头对头研究给出量化答案。
ALPINE研究在复发/难治性CLL/小淋巴细胞淋巴瘤人群中比较泽布替尼与伊布替尼，中位随访42.5个月时：房颤/房扑发生率7.1%对比17.0%，心脏事件总体25.9%对比35.5%，心脏原因死亡0例对比6；高血压发生率则较为接近（27.2%对比25.3%）[2]。值得注意的是，泽布替尼组的中位用药暴露时长更长（41.2个月对比37.8个月），在暴露更长的情况下心脏事件反而更少，强化了这一差异的可信度[2]。
CLL17研究提供了另一组参照：房颤发生率在伊布替尼持续治疗组为17%、伊布替尼联合维奈克拉组13%、维奈克拉联合奥妥珠单抗组4%[4]。不含BTK抑制剂的方案，房颤发生率明显更低——这一对比从另一个角度支持了「房颤主要源自BTK抑制剂的脱靶效应」这一机制解释。
新机制药物的心血管数据目前较为有限但方向一致：非共价BTK抑制剂的1/2期研究（317例安全性人群）报告房颤/房扑发生率3.8%[5]；BTK降解剂的1期研究中67例患者报告房颤2例[6]。需要强调的是，这些数据来自早期研究，随访时长与样本量均有限，尚不足以支撑安全性优势的结论。
此外，FLAIR研究报告三个治疗组分别发生猝死3例、8例与4例[7]，提示在长期用药人群中，心血管事件的监测不应仅限于房颤。
就管理而言，中国《慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2025年版）》要求按BTK抑制剂心脏毒性管理的相关专家共识进行心血管随访[8]。实践要点包括：治疗前评估心血管基础状况与合并用药；治疗期间定期监测血压与心律；对已有房颤或抗凝需求者，在药物选择时纳入考量。
Part 3. 第二原发肿瘤，另一条缓慢上升的曲线
第二原发肿瘤在CLL患者中的风险有两个来源：疾病本身导致的免疫监视功能受损，以及治疗带来的额外免疫抑制。区分两者的贡献相当困难，因为CLL患者即使未经治疗，第二原发肿瘤发生率也高于一般人群。
现有的量化证据主要来自随机对照研究的荟萃分析。一项针对阿可替尼的荟萃分析报告：第二原发肿瘤发生率的绝对差为+4.7%，风险比1.76（5.32对比3.2例/100人年）；其中以非黑色素瘤皮肤癌为主（2.56对比1.12例/100人年，风险比2.43）[3]。
长期随访研究中也有相应记录。SEQUOIA研究6年随访报告第二原发肿瘤的暴露校正发生率为0.47~0.64例/100人月[1]；CAPTIVATE研究最终分析报告全程第二原发肿瘤24例[9]。
需要说明的是，上述数字来自不同研究，其随访时长、统计口径（累计发生率与暴露校正发生率）与人群基线风险均不相同，不可直接比较。这也是第二原发肿瘤数据解读中最容易出错的一点——不同研究报告的「发生率」往往并非同一概念。
从临床操作看，非黑色素瘤皮肤癌占比较高这一特征具有直接的实践含义：皮肤检查是成本最低、收益最明确的筛查手段。对长期接受靶向治疗的患者，建议在随访中纳入皮肤视诊，并提示患者注意防晒与皮损自查。其他常见肿瘤则按所在地区的常规筛查建议执行。
Part 4. 管理之实，监测配置与决策权衡
把两类竞争风险落到管理层面，可以归纳为三点。
第一，风险评估应在治疗启动前完成。心血管基础状况（既往房颤、心衰、高血压、抗凝需求）、既往肿瘤史与皮肤癌高危因素，都应在方案选择前评估。对已有房颤或抗凝需求的患者，选择性更高的BTK抑制剂或不含BTK抑制剂的方案值得优先考虑——ALPINE与CLL17的数据为这一判断提供了依据[2,4]。
第二，监测配置应与暴露时长匹配。持续治疗患者的监测需要贯穿整个用药期，而非集中在启动初期。限时治疗患者则在疗程结束后可适当降低心血管监测强度，但第二原发肿瘤的筛查仍应长期维持——免疫功能的恢复需要时间，而肿瘤的发生具有滞后性。
第三，两类风险的权衡不应单向进行。不同机制的药物有不同的毒性谱：BTK抑制剂的主要长期负担在心血管事件；BCL2i不经BTK通路的脱靶效应，其主要毒性为血液学毒性——包括中性粒细胞减少与血小板减少，以及由此带来的感染风险。这两类负担不能相互抵消，也不应只呈现其中一侧。
就现有数据而言，新一代BCL2i索托克拉在CLL相关研究中报告的主要不良事件为血液学毒性——其一线联合队列中任何级别中性粒细胞减少38%、≥3级29%[10]。其研究中未见房颤相关的安全性信号报告，但这些研究并非以心血管事件为观察终点，样本量与随访时长亦有限，因此不能据此作出心血管安全性方面的比较性判断。
总体而言，在CLL这样生存期较长的疾病中，长期管理的目标应当是在维持疾病控制的同时，把非疾病相关的风险控制在可接受范围内。这需要在方案选择、监测配置与患者教育三个层面共同发力。
小结
随着CLL患者生存期延长，心血管事件与第二原发肿瘤这两类竞争风险的临床权重正在上升。现有证据的要点是：BTK抑制剂之间的心血管差异已由头对头研究量化（房颤/房扑7.1%对比17.0%，心脏原因死亡0例对比6例）；第二原发肿瘤的风险比约为1.76，以非黑色素瘤皮肤癌为主。
落到管理上：治疗启动前完成心血管与肿瘤史评估；监测配置与暴露时长匹配；把皮肤检查纳入常规随访。这些措施成本不高，但在数年的时间尺度上收益明确。
最后需要提醒的是数据的可比性。第二原发肿瘤的发生率在不同研究中采用累计发生率、暴露校正发生率等不同口径，随访时长与人群基线风险亦不相同，跨研究比较容易得出错误结论。同样，不同机制药物的毒性谱各有侧重，评价时应当并列呈现，而非只强调其中一侧。
[1] Tam CS, et al. Sustained efficacy of zanubrutinib versus bendamustine-rituximab in treatment-naive CLL/SLL: 6-year follow-up of SEQUOIA. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 2129.
[2] Brown JR, Eichhorst B, Lamanna N, et al. Blood, 2024, 144(26): 2706-2717.
[3] Second primary malignancies in patients treated with acalabrutinib: a meta-analysis of randomized controlled trials. eJHaem, 2021, 2(1): 112-117.
[4] Eichhorst B, Fürstenau M, Robrecht S, et al. N Engl J Med, 2026, 394(11): 1084-1096.
[5] Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al. N Engl J Med, 2023, 389(1): 33-44.
[6] Ahn IE, et al. Updated efficacy and safety results of the BTK degrader BGB-16673 in relapsed/refractory CLL/SLL (CaDAnCe-101). Blood, 2025, 146(Suppl 1): 85.
[7] Munir T, Cairns DA, Bloor A, et al. N Engl J Med, 2025, 393(12): 1177-1190.
[8] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2025年版). 中华血液学杂志, 2025, 46(2): 105-112.
[9] Ghia P, Barr PM, Tedeschi A, et al. Final analysis of fixed-duration ibrutinib plus venetoclax in CLL/SLL: the phase 2 CAPTIVATE study. iwCLL 2025.
[10] Tam CS, et al. Frontline sonrotoclax plus zanubrutinib in treatment-naive CLL/SLL. ASCO 2026.
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