慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的免疫功能损伤来自两个方向：疾病本身导致的体液与细胞免疫缺陷，以及治疗带来的额外抑制[1]。在化学免疫治疗时代，感染主要与中性粒细胞减少相关；进入靶向治疗时代后，感染谱发生了变化——不同机制的药物带来不同类型的风险，而长期用药使暴露时间大幅延长[1-2]。近年的研究进一步显示，在部分场景中感染相关死亡足以抵消治疗带来的疾病控制获益[3-4]。本文按药物类别梳理感染风险特征、中国人群需要重点关注的乙型肝炎病毒（HBV）再激活与结核问题，以及免疫重建相关的疫苗与免疫球蛋白替代实践。
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感染负担量化：中国专家共识报告，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗期间≥3级感染在一线人群中发生率13%~36%、复发/难治人群24%~51%，且**前6个月为高峰**。
本土重点问题：BTK抑制剂相关HBV再激活率为1.0%~8.1%，中国共识推荐预防；抗CD20单抗与BTK抑制剂治疗前均推荐筛查结核。
药物相互作用：BCL2抑制剂（BCL2i）与强效细胞色素P450 3A4抑制剂（如泊沙康唑）合用时，维奈克拉需减量至25%。
免疫重建受损：重组带状疱疹疫苗的抗体应答率在未治疗患者中为76.8%，在接受BTK抑制剂治疗者中为40.0%（P=.0002）。
Part 1. 风险来源，疾病与治疗的双重免疫抑制
CLL患者的免疫缺陷在诊断时即已存在。约三分之一的患者在诊断时即有免疫球蛋白水平降低，另有约三分之一在疾病进展或治疗过程中出现[5]。低丙种球蛋白血症是反复细菌感染的主要基础，而T细胞与自然杀伤细胞功能异常则增加了病毒与真菌感染的风险。
治疗则在此基础上叠加了额外的抑制。化学免疫治疗通过骨髓抑制导致中性粒细胞减少，同时抗CD20单抗清除正常B细胞、进一步降低免疫球蛋白水平。靶向治疗的机制不同——BTK抑制剂影响B细胞受体信号与部分髓系细胞功能，BCL2i则以骨髓抑制为主。
关键的差别在于暴露时长。化学免疫治疗为6个周期，风险集中在治疗期内；而持续BTK抑制剂治疗可能持续数年，感染风险随之延长。这一差异使得靶向治疗时代的感染管理，从「治疗期内的支持治疗」变成了「长期的风险管理」。
近年的研究显示，这一风险在某些场景中足以影响整体结局。CLL17研究中，维奈克拉联合奥妥珠单抗组≥3级感染发生率超过三分之一，报告致死性感染22例，其中12例与新型冠状病毒感染相关[3]。AMPLIFY研究中，加入奥妥珠单抗的三药组36个月总生存率87.7%，低于两药组的94.1%，其中新型冠状病毒感染相关死亡25例对比10例[4]。感染不再只是需要处理的并发症，而是会影响方案选择的决定性因素之一。
Part 2. 分类管理，三类药物的感染谱各不相同
《恶性血液病免疫及靶向药物相关感染防治的中国专家共识（2021年版）》按药物类别归纳了感染风险与预防建议，要点汇总于表1[1]。
表1. 三类药物的感染风险特征与预防要点
表1中有三点需要特别注意。第一，BTK抑制剂的感染风险集中在前6个月——这一时间规律对随访安排具有直接意义，提示治疗启动后的头半年应加强监测与患者教育。
第二，BCL2i与抗真菌药物的相互作用是临床最易出错的一处。泊沙康唑等强效细胞色素P450 3A4抑制剂会显著提高维奈克拉的血药浓度，共用时需按共识建议减量至25%[1]。在合并侵袭性真菌感染需要抗真菌治疗的患者中，这一调整不可遗漏。
第三，侵袭性真菌感染的绝对风险需要客观评估。一项基于全球数据库的倾向评分匹配分析（各5358例）显示，接受BTK抑制剂治疗的CLL患者5年侵袭性真菌感染累计发生率为4.6%，对照组3.5%；其中耶氏肺孢子菌肺炎为0.5%对比0.3%（比值比2.1，P=.02），需治损害人数为358[6]。作者据此认为绝对风险低、需治损害人数高，不支持常规耶氏肺孢子菌肺炎预防[6]。这一结论与中国共识对高风险方案推荐预防的建议并不矛盾——关键在于按具体方案与患者风险分层执行，而非一刀切。
中国真实世界数据可作参照：一项138例的多中心研究报告泽布替尼治疗期间感染发生率29.7%、≥3级感染14.5%[7]；一项60例的中国研究报告阿可替尼治疗期间感染事件发生率60.0%[8]。
Part 3. 本土重点，HBV再激活与结核筛查
在中国，感染管理有两个必须额外关注的问题。
第一是HBV再激活。中国是HBV流行区，而中国专家共识报告BTK抑制剂相关HBV再激活率为1.0%~8.1%，明确推荐预防[1]；抗CD20单抗同样推荐HBV预防[1]。中国《慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2025年版）》要求按相关专家共识执行HBV管理，并在使用BTK抑制剂、嘌呤类似物/苯达莫司汀方案、BCL2i与磷脂酰肌醇3激酶抑制剂时监测HBV[2]。
这一风险并非理论上的。泽布替尼在中国开展的2期研究中，91例患者中有2例因乙型肝炎停药[9]。国外亦有报告：一项来自韩国的多中心报告描述了6例BTK抑制剂治疗期间发生HBV再激活的患者（5例CLL、1例套细胞淋巴瘤），其中1例死亡、2例发生暴发性肝炎或急性肝衰竭。同一报告提及，此前中国的研究中既往HBV感染已缓解者接受伊布替尼治疗后未观察到再激活[10]。不同报告之间的差异提示该风险受人群与预防措施影响较大，规范筛查与预防仍是稳妥的做法。
实践要点有三条。治疗前完成乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎核心抗体与HBV DNA检测；对乙型肝炎表面抗原阳性者给予抗病毒预防；对乙型肝炎表面抗原阴性但核心抗体阳性者，按共识建议监测或预防，并在治疗期间定期复查HBV DNA。
第二是结核。中国专家共识明确，抗CD20单抗与BTK抑制剂治疗前均推荐筛查结核[1]。需要说明的是，中国CLL队列的结核发生率目前尚无公开数据，因此筛查建议主要基于药物类别的风险特征与我国的结核流行背景，而非CLL人群的专门证据。
Part 4. 免疫重建，疫苗应答与免疫球蛋白替代
感染管理的另一半是免疫重建——通过疫苗接种与免疫球蛋白替代提高患者的基础防护水平。这一部分的困难在于，CLL患者与治疗本身都会削弱疫苗应答。
疫苗应答受损已被量化。一项针对重组带状疱疹疫苗的研究显示，未接受治疗的CLL患者抗体应答率为76.8%（95%置信区间65.7%~87.8%），而接受BTK抑制剂治疗者为40.0%（26.4%~53.6%），差异显著（P=.0002）；细胞免疫应答率分别为70.0%与41.3%（P=.0072）[11]。
这一结果的实践提示是：若患者尚未启动治疗且预计短期内不需治疗，是完成疫苗接种的较好时机。对已在治疗中的患者，接种仍有价值，但应对应答率降低有合理预期。
免疫球蛋白替代（IgRT）方面，中国指南建议对反复感染且免疫球蛋白G水平低于5 g/L者使用静脉注射免疫球蛋白，目标是将免疫球蛋白G维持在5 g/L以上[2]。中国专家共识则建议对免疫球蛋白G≤4 g/L且合并严重或反复感染者，按5 g×3天给药[1]。国际文献中常用的替代剂量为0.2~0.4 g/kg/月，但启动阈值目前尚无国际共识[5]。
需要指出的是，现有IgRT证据主要形成于化学免疫治疗时代；在靶向治疗时代——尤其是BTK抑制剂可部分改善免疫功能的背景下——其适用条件可能需要重新评估[5]。
至于药物本身的特征对感染管理的影响，主要体现在药物相互作用与暴露特点上。以新一代BCL2i索托克拉为例，其终末半衰期为4~6小时、重复给药系统暴露蓄积有限[12]；在与抗感染药物合用时，具体的相互作用与剂量调整应一律以药品说明书为准，不宜由药代特征作外推。
小结
靶向治疗时代的CLL感染管理有三条主线。一是按药物类别识别风险特征：BTK抑制剂前6个月为高峰，BCL2抑制剂需注意抗真菌药物相互作用，抗CD20单抗需HBV预防。二是在中国重点防范HBV再激活并筛查结核。三是通过疫苗与免疫球蛋白替代提高基础防护。
近年数据还提供了一个更宏观的提示：在CLL17与AMPLIFY等研究中，感染相关死亡足以影响甚至抵消治疗带来的疾病控制获益。这意味着感染管理已不只是支持治疗的组成部分，而应当在方案选择阶段即纳入权衡。
仍有若干空白需要填补：中国CLL队列的结核发生率、真实世界的HBV再激活率、以及靶向治疗时代IgRT的适用阈值，目前均无本土证据可依。在这些数据补足之前，按共识规范执行筛查与预防，是较为稳妥的做法。
[1] 中华医学会血液学分会感染学组, 中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组, 中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟. 恶性血液病免疫及靶向药物相关感染防治的中国专家共识(2021年版). 中华血液学杂志, 2021, 42(9): 717-727.
[2] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2025年版). 中华血液学杂志, 2025, 46(2): 105-112.
[3] Eichhorst B, Fürstenau M, Robrecht S, et al. N Engl J Med, 2026, 394(11): 1084-1096.
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[5] Hypogammaglobulinemia and immunoglobulin replacement therapy in chronic lymphocytic leukemia. Front Oncol, 2023, 13: 1135812.
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[7] Mi JQ, et al. Am J Hematol, 2024. DOI: 10.1002/ajh.27519.
[8] Li JY, et al. Ann Hematol, 2025. DOI: 10.1007/s00277-024-05978-4.
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[12] BeOne Medicines. BEQALZI (sonrotoclax) tablets prescribing information [Z]. 2026.
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