Richter转化是慢性淋巴细胞白血病（CLL）病程中预后最差的事件之一。它并不罕见——文献报告的发生率为2%~15%，年发生率0.5%~1%——而一旦发生，多数队列报告的中位总生存（OS）期仅为6~12个月[1]。长期以来，这一领域的困难有两重：诊断标准与研究口径不统一，以及有效治疗手段有限。2025年发布的国际共识声明为前者提供了框架[2]，而近两年多项新机制药物的数据则为后者带来了变化。本文梳理Richter转化的流行病学与分子背景、共识确立的诊断要点、现有治疗证据的比较，以及一个反复出现的规律——治疗时机对结局的影响。
本期速览
发生率与预后：CLL患者中Richter转化发生率2%~15%，克隆相关型约占80%，多数队列报告中位OS期6~12个月。
分子背景明确：TP53失活约60%~70%、NOTCH1突变20%~30%、CDKN2A/B缺失20%~30%、MYC失调30%~50%。
新机制取得进展：布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂联合程序性死亡受体1抑制剂的2期研究总缓解率（ORR）58.3%；双特异性抗体在一线Richter转化中ORR 57%、完全缓解（CR）率52%。
时机决定结局：同一双特异性抗体方案在一线使用时中位OS期27.5个月，在二线及以后使用时降至9.8个月。
Part 1. 认识更新，国际共识确立诊断框架
Richter转化指CLL转化为侵袭性淋巴瘤，最常见的组织学类型为弥漫大B细胞淋巴瘤。这一诊断长期面临三个实际困难：组织学确认需要活检而非仅凭影像；克隆关系需要分子检测才能判定；不同研究对诊断标准与评价方法的采用并不一致，导致文献间数据难以整合。
2025年发布于《Blood》的国际共识声明针对这些问题给出了统一框架，涵盖诊断、评估与研究报告的规范[2]。这一共识的意义在于，它使今后的研究结果具备了可比性的基础——在此之前，不同队列报告的缓解率与生存数据往往因入组标准与评价方式不同而无法直接比较。
共识框架中的一个核心概念是克隆关系。克隆相关型Richter转化指转化后的淋巴瘤细胞与原CLL克隆同源，约占Richter转化相关弥漫大B细胞淋巴瘤的80%；其预后显著劣于克隆不相关型[1]。
这一区分具有直接的治疗含义——克隆不相关型在生物学上更接近新发弥漫大B细胞淋巴瘤，对标准化学免疫治疗的应答也相对更好。
就诊断路径而言，实践中的要点是：对出现淋巴结迅速增大、乳酸脱氢酶升高、全身症状或病灶代谢活性明显增高的CLL患者，应及时进行活检以明确诊断，而不宜仅凭影像学判断。
Part 2. 危险分层，哪些患者更易发生转化
Richter转化的危险因素已相对明确，可分为分子与临床两类。
分子因素方面，转化病灶中的检出频率为：TP53失活约60%~70%、NOTCH1突变20%~30%、CDKN2A/B缺失20%~30%、MYC失调30%~50%[1]。此外，免疫球蛋白重链可变区未突变与刻板型B细胞受体亚群#8亦与转化风险相关[1]。
临床因素方面，复杂核型（≥3个染色体异常）是常被提及的危险因素[1]。需要注意的是，在靶向治疗时代「复杂核型」这一概念本身正在被重新定义——GAIA/CLL13研究的伴随分析显示，在以维奈克拉为基础的方案中，只有高度复杂核型（≥5个异常）才独立预测更短的无进展生存[3]。这一变化对Richter转化风险评估的影响尚未有专门研究。
病程与既往治疗也有影响。转化时尚未接受过CLL治疗的患者，其中位OS期可达46.3个月，明显长于经治后转化者[1]。这提示既往治疗积累的克隆演化与免疫损伤，本身即是转化后预后不良的组成因素。
从临床操作看，上述因素目前尚不足以支撑基于风险的预防性干预——没有证据表明改变CLL的治疗策略可以降低Richter转化的发生率。因此这些因素的主要用途是提高警觉，即在高危患者中对可疑征象保持更低的活检门槛。
Part 3. 治疗证据，从化学免疫治疗到新机制
Richter转化的治疗证据汇总于表1。需要说明的是，各项研究在人群构成、既往治疗线数与评价体系上差异很大，表中数据不可相互比较。
表1. Richter转化的主要治疗证据
ORR：总缓解率；CR：完全缓解；OS：总生存期；R-CHOP：利妥昔单抗＋环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松；R-EPOCH：利妥昔单抗＋依托泊苷＋泼尼松＋长春新碱＋环磷酰胺＋多柔比星。各研究人群与设计差异较大，表中数据仅供概览，不可相互比较。
从表1可以看出几条线索。化学免疫治疗单用的疗效有限，CR率20%~30%、中位OS期6~12个月[1]。加入BCL2抑制剂后缓解率明显提高——维奈克拉联合R-EPOCH的ORR为90%、CR率53%[1]，这提示凋亡通路在转化后的淋巴瘤细胞中仍是可利用的靶点。
新机制方案带来了新的选择。RT1研究以泽布替尼联合替雷利珠单抗治疗48例可评估患者，ORR 58.3%（95%置信区间43.2%~72.4%），达到主要终点（P=0.008），CR率18.8%，中位无进展生存期10.0个月，12个月OS率74.7%；安全性方面报告3例5级事件（致死性脓毒症）[4]。双特异性抗体在一线Richter转化中的表现尤为突出（详见下节）。
细胞治疗方面，一项纳入140例接受抗CD19嵌合抗原受体T细胞治疗的Richter转化患者的登记研究报告，中位随访25个月时2年无进展生存率32.5%、2年OS率46.6%[8]。这组数据来自回顾性登记分析，人群存在选择偏倚，仅作客观数据呈现。
Part 4. 时机为要，早用与晚用的结局差异
表1中一组数据值得单独展开：同一个双特异性抗体单药方案，在一线Richter转化中ORR 57%、CR率52%、中位OS期27.5个月；而在二线及以后使用时，ORR降至38%、CR率29%、中位OS期9.8个月[5]。
同一方案、同一研究、同一评价体系，仅因治疗线数不同，中位OS期相差近18个月。这一对比在Richter转化领域并不孤立——转化时尚未接受过CLL治疗者中位OS期可达46.3个月，亦是同一规律的另一种表现[1]。
其含义是清楚的：在Richter转化中，「用什么」固然重要，「什么时候用」可能同样重要。转化后的疾病进展迅速，若在一线尝试疗效有限的方案、待进展后再更换，患者往往已失去接受后续治疗的机会。
这一认识对临床决策的提示是：一旦确诊Richter转化，应当在一线即选择当前证据支持的较优方案，而非按传统序贯逐步升级。同时，鉴于该领域整体证据仍然有限，应优先考虑纳入临床试验。
就BCL2轴而言，现有数据显示含维奈克拉的联合方案在Richter转化中可取得较高的缓解率（维奈克拉联合R-EPOCH的ORR 90%、CR率53%）[1]，提示这一靶点在转化后仍具有价值。新一代BCL2抑制剂在Richter转化中的探索目前尚无已公布的临床数据；需要注意的是，在CLL治疗研究中已有Richter转化作为进展事件被报告的情形[9]，这一现象与治疗方案的关系需要更大样本与更长随访才能判断。
小结
Richter转化的诊治格局，近两年在两个方向上有所推进。一是2025年国际共识声明统一了诊断与研究报告的框架，使不同研究的数据具备了可比性基础。二是新机制药物——包括BTK抑制剂联合免疫检查点抑制剂与双特异性抗体——在这一预后极差的人群中取得了此前少见的缓解率。
但整体证据仍然薄弱：多数研究为单臂设计、样本量在20~50例区间，缺少随机对照数据；且新机制方案的安全性负担不容忽视，RT1研究中即报告3例致死性脓毒症。
其中最具实践价值的一条规律是时机：同一双特异性抗体方案在一线与二线及以后使用，中位OS期相差近18个月。这提示确诊Richter转化后应在一线即选择证据支持的较优方案，并优先考虑纳入临床试验。至于BCL2轴在这一场景中的确切位置，仍有待专门研究给出答案。
[1] Richter transformation in chronic lymphocytic leukemia: epidemiology, biology and treatment. Int J Mol Sci, 2025, 26(17): 8747.
[2] International consensus statement on diagnosis and evaluation of Richter transformation. Blood, 2025, 146(3): 291-306.
[3] Fürstenau M, Thus YJ, Robrecht S, et al. Blood, 2023, 142(5): 446-459.
[4] Tedeschi A, Frustaci AM, Condoluci A, et al. Nat Med, 2024, 30: 240-248.
[5] Epcoritamab monotherapy in Richter transformation: EPCORE CLL-1 Arm 2A. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 1017.
[6] Lewis DJ, et al. Mosunetuzumab in relapsed/refractory Richter transformation. Blood Adv, 2026. DOI: 10.1182/bloodadvances.2025017914.
[7] Thompson MC, et al. BGB-16673 in relapsed/refractory Richter transformation (CaDAnCe-101). Blood, 2025, 146(Suppl 1): 3895.
[8] Outcomes of CD19-directed CAR T-cell therapy for Richter transformation: a CIBMTR registry analysis. Transplant Cell Ther, 2025, 31: 1000.e1-1000.e11.
[9] Hoffmann M, et al. MRD-guided therapy of sonrotoclax plus obinutuzumab in treatment-naive CLL/SLL. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 793.
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