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监测先行，BCL2抑制剂耐药的识别、机制与临床应对

09月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BCL2抑制剂（BCL2i）在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中确立了固定疗程范式，但长期用药后出现的获得性耐药也随之进入临床视野。与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂耐药相比，BCL2i耐药的机制更为分散——既有直接改变药物结合口袋的BCL2基因突变，也有不涉及靶点本身的代偿性通路上调^[1-3]。这种分散性带来了两个实际问题：一是何时应当怀疑耐药，二是现有检测手段能否及时发现。本文梳理BCL2i耐药的临床时间规律、机制分层与检测方法，并讨论耐药发生后的应对路径。

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时间规律：已报告的BCL2 G101V/D103Y突变多见于持续用药2.5年以上的患者；546例未接受过维奈克拉治疗的CLL患者中未检出上述突变。
检出频率：一项67例复发/难治性（R/R）CLL队列筛查显示，G101V检出率10.4%、D103Y检出率11.9%，携带者11例中10例出现复发。
机制分散：除BCL2突变外，抗凋亡蛋白代偿性上调、代谢重塑等非突变机制同样参与耐药，但其在患者样本中的实际发生率目前尚无可靠数据。
应对路径：换靶点、限时治疗后的再治疗与新一代BCL2i构成三条思路，其中新一代BCL2i克服G101V的结论目前仅有临床前证据。

Part 1. 何时警惕，耐药的临床表现与时间规律

BCL2i耐药在临床上并非突然出现，而是有相对可辨的时间轮廓。2019年发表的一项研究报告了4例接受维奈克拉持续治疗超过2.5年后出现耐药的CLL患者，在其中检出BCL2 G101V（3例）与D103Y（1例，同时携带G101V）；同一研究在546例未接受过维奈克拉治疗的CLL患者中筛查，未检出上述两种突变^[1]。这一对照说明，相关突变是治疗过程中获得的，而非治疗前既存的。

从治疗模式看，耐药风险与暴露时长相关。在重度经治人群中接受维奈克拉单药持续治疗的患者，2~3年后逐步出现难治的比例并不低^[1]；相比之下，采用固定疗程的患者在完成既定周期后即停药，暴露时长受限。这一差异构成了固定疗程范式在耐药层面的一个潜在优势，但目前尚缺乏两种模式之间耐药发生率的直接比较数据。

临床上应当提高警惕的情形包括：长期持续使用BCL2i的患者出现淋巴细胞计数回升、淋巴结重新增大或全身症状再现；固定疗程结束后短期内即复发；以及在既往BCL2i治疗基础上疗效逐步减弱。这些情形提示应当考虑分子层面的评估，而非简单更换方案。

Part 2. 机制分层，突变型与非突变型耐药并存

BCL2i耐药机制可分为两类，其证据成熟度差别很大（表1）。

表1. BCL2抑制剂耐药机制的分层与证据状况上表按机制类别归纳，同一患者可同时存在多种机制。

两类机制在临床含义上并不相同。靶点突变是「可定位」的——它有明确的检测靶标，理论上也有明确的应对方向（更换能够绕开该位点的分子）。非靶点机制则是「弥散」的——它不指向单一位点，也难以通过更换同类药物解决，往往需要跨机制的方案转换。

值得注意的是，携带G101V和/或D103Y的患者预后确实较差：一项67例R/R CLL队列中，携带上述突变的11例患者有10例出现复发^[2]。这说明这些突变不仅是耐药的标志物，也具有预后价值。

Part 3. 检测落地，超深度测序与低丰度亚克隆

要在临床上使用这些机制信息，前提是能检出。目前用于检测BCL2突变的主流方法是超深度二代测序与数字微滴聚合酶链反应，其检测下限可达变异等位基因频率10⁻⁴量级，用于低丰度亚克隆的监测^[2]。

这里存在一个容易被忽视的问题：常规灵敏度的检测可能漏检早期亚克隆。虽然这一点在BCL2i领域尚缺少大样本证据，但同类现象在BTK抑制剂领域已被量化。一项纳入245例共价BTK抑制剂经治R/R CLL患者的基因组学分析显示，进展患者中约三分之二出现新发突变，且超过三分之一的获得性BTK突变在治疗前即以极低丰度存在^[6]。这一发现对BCL2i耐药监测具有直接的方法学提示意义。

另一个需要区分的概念是微小残留病（MRD）检测与耐药突变检测。中国《慢性淋巴细胞白血病微小残留病检测与临床解读中国专家共识（2023年版）》推荐8色流式细胞术作为国内MRD检测的主流方法（灵敏度10⁻⁴~10⁻⁵），二代测序可达10⁻⁵~10⁻⁶^[7]。MRD检测回答的是「还剩多少肿瘤细胞」，耐药突变检测回答的是「剩下的细胞是什么性质」——两者不能相互替代。在MRD持续阳性或呈上升趋势时加做突变检测，是较为合理的临床路径。

就现阶段的可及性而言，超深度测序在国内并非所有中心均可常规开展。因此更现实的做法是：以MRD动态监测作为常规随访手段，在出现MRD回升或临床复发迹象时，再有针对性地进行耐药相关的分子检测。

Part 4. 应对策略，三条思路及其证据边界

BCL2i耐药或治疗失败后的应对，目前有三条思路，各自的证据成熟度不同。

第一条是换靶点，即转向BTK轴或其他机制。这在临床实践中最为常见，尤其对于既往未使用过BTK抑制剂的患者。其逻辑与反方向的转换相同——不同通路之间不存在交叉耐药。

第二条是限时治疗后的再治疗。这一思路适用于固定疗程停药后复发的患者，前提是复发距停药有足够长的间隔。目前较为完整的前瞻性证据来自CAPTIVATE研究：36例接受后续治疗的患者中，以伊布替尼为基础再治疗者总缓解率76%、2年无进展生存率91%，且再治疗时未检出BTK突变^[8]。BCL2i再治疗的证据则以回顾性与真实世界研究为主，一项48例的真实世界分析报告再治疗后中位至下一次治疗时间为26个月，研究者本人明确指出数据尚不成熟^[9]。中国指南对此的表述是：一线使用过维奈克拉且获得缓解者，复发时可优先考虑维奈克拉联合抗CD20单抗再治疗^[10]。

第三条是使用新一代BCL2i。索托克拉在分子设计上针对了G101V这一已知耐药位点：临床前研究显示其在BCL2的P2口袋采用新的结合模式，对野生型与G101V突变型BCL2均保持高亲和力，可克服G101V介导的维奈克拉耐药^[11]。这一思路在逻辑上最为直接，但必须明确——上述结论目前仅有临床前证据，尚无已公布的临床数据支持其在BCL2i经治或携带BCL2突变患者中的疗效。相关临床验证将来自CELESTIAL-RRCLL研究，该研究允许既往使用过BCL2i且缓解持续≥3年者入组，目前仍在进行中^[12]。

小结

BCL2i耐药的临床图景可以概括为：以G101V、D103Y为代表的靶点突变在R/R人群中检出率约10%~12%，多见于长期持续用药者，且与复发高度相关；此外还存在一类不涉及靶点、目前只能定性描述的非突变机制。

从临床操作看，三点值得记住。第一，耐药有时间轮廓——长期持续暴露者风险更高，固定疗程在这一点上具有结构性优势。第二，MRD监测与突变检测各司其职，前者用于常规随访，后者用于MRD回升或复发时的针对性评估。第三，耐药之后的应对以换靶点最为成熟，再治疗次之，新一代BCL2i在这一场景中的价值目前仍处于待验证阶段。

最后需要提醒的是证据边界。关于新一代BCL2i克服BCL2突变的结论，全部来自临床前研究；已完成的临床研究均排除了既往使用过BCL2i的患者，因此不能用现有临床数据来支持「克服耐药」这一表述。这一问题的答案，需要等待专门纳入该人群的随机研究公布结果。

参考文献

[1] Blombery P, Anderson MA, Gong JN, et al. Haematologica, 2019, 104(9): e434-e437.
[2] Lucas F, Larkin K, Gregory CT, et al. Int J Mol Sci, 2023, 24(6): 5802.
[3] Thomalla D, Beckmann L, Grimm C, et al. Blood, 2022, 140(20): 2094-2107.
[4] Blombery P, Thompson ER, Nguyen T, et al. Blood, 2020, 135(24): 2192-2195.
[5] Fürstenau M, Thus YJ, Robrecht S, et al. Blood, 2023, 142(5): 446-459.
[6] Genomic determinants of response and resistance to pirtobrutinib in CLL. Blood, 2026, 147(1): 24-34.
[7] 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组, 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会. 慢性淋巴细胞白血病微小残留病检测与临床解读中国专家共识(2023年版). 中华血液学杂志, 2023, 44(3): 182-187.
[8] Ghia P, Barr PM, Tedeschi A, et al. Final analysis of fixed-duration ibrutinib plus venetoclax in CLL/SLL: the phase 2 CAPTIVATE study. iwCLL 2025.
[9] Shadman M, et al. Real-world venetoclax retreatment in CLL. ASH 2025.
[10] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2025年版). 中华血液学杂志, 2025, 46(2): 105-112.
[11] Liu J, Li S, Wang Q, et al. Blood, 2024, 143(18): 1825-1836.
[12] Al-Sawaf O, et al. A phase 3, randomized, open-label, multicenter study of sonrotoclax plus anti-CD20 antibody therapies versus venetoclax plus rituximab in relapsed/refractory CLL/SLL (CELESTIAL-RRCLL). Blood, 2025, 146(Suppl 1): 2137.

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