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前腺纪实 | 合并症背景下的围手术期治疗选择：达罗他胺助力高危前列腺癌降期与根治

09月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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随着前列腺癌患者生存期延长，治疗目标已从单纯控制肿瘤，逐步转向延缓去势抵抗、维持长期治疗获益并减少治疗对心脑血管及日常功能的影响。2026版《中国临床肿瘤学会前列腺癌诊疗指南》进一步细化了低瘤负荷mHSPC的时序分层，并将达罗他胺联合ADT前移至重要推荐位置；与此同时，合并症背景下围手术期新型雄激素受体抑制剂的探索，也为高危局限性或局部晚期患者的降期与根治提供了新的思路。肿瘤资讯邀请谷宝军教授、彭波教授、撒应龙教授、施国伟教授、孙忠全教授、王忠教授、赵战魁教授、徐耀宗教授围绕mHSPC分层治疗、达罗他胺的疗效与心血管共病管理，以及其在高危前列腺癌围手术期的实践展开解读。

mHSPC分层进一步精细化

低瘤负荷并非单一人群

CHAARTED研究将mHSPC区分为高瘤负荷和低瘤负荷：存在内脏转移，或骨转移达到4处及以上且至少有1处位于脊柱或盆腔以外，即归入高瘤负荷，通常高瘤负荷患者的预后更差、肿瘤生物学侵袭性更高¹。但低瘤负荷患者仍存在明显异质性，根据转移出现的时间，可进一步区分同时性寡转移与异时性寡转移。研究显示，同时性转移患者的AR通路转录活性相对较低，疾病进展更快²。因此，影像学负荷相近，并不意味着两类患者具有相同的疾病进程和治疗需求。

达罗他胺在强化治疗中的位置前移

对于mHSPC，当前治疗仍应以ADT为基础，并尽早联合新型内分泌治疗。2026版CSCO指南中，ADT联合达罗他胺在I级推荐中位置前移；高瘤负荷mHSPC则可根据患者体能、年龄、合并症和化疗耐受性，选择达罗他胺联合ADT，或进一步联合多西他赛的三联方案³。指南更新的核心并不是简单增加药物，而是基于临床对疗效获益与长期安全性的更高要求，强调在疾病早期进行治疗强化，以尽可能延长对激素敏感状态的维持时间。

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ARASENS研究中，达罗他胺联合ADT和多西他赛，较ADT联合多西他赛显著改善总生存，死亡风险降低约32%，并延缓症状性骨事件和去势抵抗进展⁴。在不适合或不愿接受化疗的患者中，ARANOTE研究支持达罗他胺联合ADT较单纯ADT改善影像学无进展生存（rPFS）⁵。

强效控制之外，长期治疗需要关注什么

CVD共病不应被忽视

前列腺癌患者常需接受多年ADT及新型内分泌治疗，而ADT可通过促进胰岛素抵抗、血脂异常、人体成分改变和血管内皮功能受损，增加心血管代谢风险。前列腺癌患者的死亡原因并不局限于肿瘤本身，尤其在老年患者中，心血管疾病常是影响长期获益的重要风险⁶。因此，开始ADT或AR通路抑制治疗前，应评估血压、血脂、血糖、体重、既往冠心病、心律失常、脑血管病及正在使用的抗凝、降压和降糖药物，并在治疗过程中持续监测。相关管理需结合泌尿外科、肿瘤科、心血管科和全科团队的实际情况开展。

达罗他胺的药理学特征支持长期使用

达罗他胺具有不同于其他二代ARi的分子结构，对AR具有较高亲和力，同时血脑屏障穿透较低，脑脊液药物浓度约为血浆浓度的1/26至1/46⁷。其CYP3A4诱导作用较弱，理论上与多种合并用药发生药物相互作用的可能性较低，这对需要长期服用降压药、调脂药、抗凝药或降糖药的患者具有现实意义。

ARANOTE亚组分析显示，无论患者是否存在心血管疾病或合并使用相关药物，达罗他胺对rPFS的获益方向基本一致，PSA深度下降也未因心血管共病而明显削弱⁵。在nmCRPC人群中，ARAMIS研究同样显示，达罗他胺可延长无转移生存和总生存，且伴心血管疾病及多种合并用药的患者仍观察到一致的生存获益⁸。

安全性方面，ARANOTE中达罗他胺组任意级别不良事件发生率与安慰剂组接近，因不良事件停药率为9.0%，并未高于安慰剂组⁵。真实世界DEAR研究中，达罗他胺中位治疗时间为41个月，较其他新型ARi延缓转移或停药至少15个月⁹。EAU指南和ESC指南均明确指出，相较于其他ARPI，达罗他胺的心血管安全性特征更优^10,11。

从病例看合并症背景下的围手术期治疗选择

先控制危象，再争取系统治疗降期

一例48岁男性因排尿症状就诊，既往有5年高血压病史，接受缬沙坦氢氯噻嗪治疗，血压控制可，同时合并高尿酸血症。初诊时tPSA为173.4 ng/ml，MRI提示肿瘤侵犯膀胱三角区、双侧输尿管下段和精囊腺，并伴盆腔多发淋巴结转移；穿刺病理为Gleason评分4+5=9、ISUP 5级，临床分期为cT4N1M0，属于高危/极高危前列腺癌。患者同时存在严重梗阻性肾功能损伤，血肌酐2647 μmol/L、血钾8.4 mmol/L，经降钾、心脏保护、连续性肾脏替代治疗及双侧肾造瘘后，血钾降至5.0 mmol/L，血肌酐逐步回落至190 μmol/L。

在肾功能和电解质危象得到控制、全身情况稳定后，团队综合考虑患者年轻、ECOG评分1分、预期寿命长，同时合并高血压及近期肾功能损伤等因素，在保证治疗强度的同时，优先选择对肾功能影响较小，与治疗CVD等合并症药物相互作用较少的二代ARi^7-9。因此患者先接受达罗他胺联合ADT，随后升级为达罗他胺、ADT联合多西他赛，共完成6个周期。PSA在应用三联方案治疗后较前呈现下降趋势。再分期显示肿瘤负荷下降并达到可切除状态，继而行腹腔镜根治性前列腺切除及区域淋巴结清扫。术后病理切缘阴性、淋巴结阴性，术后继续达罗他胺联合ADT辅助治疗，随访中PSA持续下降。

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该病例提示，对于合并心血管危险因素和肾功能损伤的高危患者，围手术期治疗需要先处理急性危象，再结合器官功能、长期用药需求和预期治疗获益制定个体化方案。

围手术期强化治疗的循证依据

PROTEUS是目前围手术期新型内分泌治疗证据较为完整的III期研究之一，纳入高危局限性或局部晚期前列腺癌患者，评估了二代ARi联合ADT在前列腺癌围手术期的应用¹²。报告数据显示，联合治疗组病理完全缓解或微小残留病灶率为8.9%，对照组为1.0%；中位随访61.7个月时，5年无转移生存率为78.2%和73.5%，远处转移或死亡风险降低20%¹²。这些结果支持了围手术期强化治疗的可行性。

在中国高危人群中，一项达罗他胺联合ADT新辅助II期研究纳入30例高危或极高危患者，治疗6个月后行根治性前列腺切除和扩大盆腔淋巴结清扫。pCR或微小残留病灶合计率为40%，其中pCR为6.7%、微小残留病灶为33.3%；病理降期率为66.7%，切缘阳性率为13%，12个月无进展生存率为90%，未观察到3至4级治疗相关不良事件¹³。由于样本量有限、缺乏随机对照及随访时间仍短，上述结果主要体现可行性和信号，围手术期达罗他胺的适用人群、最佳疗程及术后治疗时长仍需更高级别证据确认。

总结

mHSPC治疗已进入依据瘤负荷、转移时序、分子特征和患者共病进行综合决策的阶段。达罗他胺在三联治疗中具有成熟的III期生存证据，在二联治疗中也显示出明确的疾病控制能力；其较低的中枢神经系统暴露、相对较少的药物相互作用以及在心血管共病亚组中的一致获益，使其在合并心血管危险因素、需要长期联合用药的患者中具有一定合理性。对于高危局限性或局部晚期患者，达罗他胺围手术期应用已显示出初步病理学和短期疗效信号，但必须坚持MDT评估、充分知情沟通和规范随访，并结合临床实际作出治疗决策。

参考文献

1. Sweeney CJ, et al. N Engl J Med. 2015;373(8):737-746.
2. Sutera P, et al. Ann Oncol. 2023;34(6):531-540.
3. 中国临床肿瘤学会. CSCO前列腺癌诊疗指南（2026版）.
4. Fizazi K, et al. N Engl J Med. 2022;386(12):1132-1142.
5. Saad F, et al. J Clin Oncol. 2024;42(36):4235-4246.
6. Ye Y, et al. Front Oncol. 2022;12:914875.
7. Borgström A, et al. Clin Pharmacokinet. 2020;59(8):991-1003.
8. Hussain M, et al. J Clin Oncol. 2023;41(20):3595-3607.
9. George DJ, et al. ASCO GU 2023. Abstract332.
10. European Association of Urology. EAU Guidelines on Prostate Cancer. 2026 update.
11. Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022 Nov 1;43(41):4229-4361.
12. ASCO Annual Meeting. PROTEUS trial: perioperative apalutamide plus ADT in high-risk localized or locally advanced prostate cancer. 2026.
13. NCT05249712. Darolutamide plus ADT as neoadjuvant therapy in high-risk prostate cancer. ClinicalTrials.gov.

责任编辑：肿瘤资讯-Yang
排版编辑：肿瘤资讯-jyy