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前腺纪实 | 前列腺癌全程管理中的安全性权衡：从心血管与中枢神经系统风险看治疗决策的优化

09月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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随着医学诊疗水平的不断提升以及前列腺癌早筛机制的日益普及，前列腺癌的临床管理已逐渐进入慢病化管理时代。当前的流行病学数据显示，我国前列腺癌患者的年龄标化5年相对生存率已显著提升，晚期及转移性疾病患者的生存期也得到了长足延长。

然而，伴随着患者生存周期的延长，肿瘤治疗过程中的长期安全性、合并症管理以及生活质量维护逐渐成为临床决策的核心挑战。前列腺癌患者多为中老年人群，常伴随高血压、冠心病、糖尿病等多种心血管合并症，且肿瘤自身及内分泌治疗方案均会对患者的心血管系统及中枢神经系统产生潜在影响。因此，如何在实现肿瘤长期控制的同时，兼顾心血管安全性与神经系统耐受性，已成为泌尿肿瘤学界关注的焦点。肿瘤资讯特别邀请张海梁教授、林国文教授、陈露教授、耿江教授、王佳俊教授，就合并心血管及神经系统高风险前列腺癌患者的治疗策略优化进行探讨。

前列腺癌合并心血管风险与治疗策略的权衡

前列腺癌患者面临心血管疾病和肿瘤的双重夹击

前列腺癌患者多为老年人群，合并症多、心血管疾病风险高，一项收集来自SEER计划数据的回顾性队列研究显示，前列腺癌死因为27.4%，所有非癌死因中，心血管疾病占比最高；占前列腺患者所有死亡的30.2%¹。在前列腺癌的综合治疗体系中，雄激素剥夺治疗（ADT）作为基石疗法，在抑制肿瘤进展的同时，会不可避免地带来一系列代谢紊乱。生理水平的雄激素对心血管系统具有直接或间接的保护作用，包括促进血管舒张、减缓动脉粥样硬化以及维持内皮功能。而ADT治疗导致的睾酮水平下降，会增加患者的胰岛素抵抗、脂肪量、血清脂质水平及动脉壁厚度，从而显著增加心血管不良事件的发生风险^2-4。

目前晚期前列腺癌的主要治疗手段是在ADT基础上联合新型雄激素受体通路抑制剂（ARPI）。然而，荟萃分析发现，分析和对比前列腺癌患者的心血管事件风险，与SOC相比，在ADT基础上加用ARPI会显著增加高血压、缺血性心脏病、心力衰竭及心律失常的发生风险⁵。特别是对于合并心血管疾病或长期接受抗栓、降压、调脂等多种合并用药的老年患者，药物间的代谢相互作用极易引发血药浓度波动，进而增加出血或血栓栓塞事件的风险。

前列腺癌合并心血管疾病患者的优化管理

2026版欧洲泌尿外科学会（EAU）指南及欧洲肿瘤心脏病学指南均指出，相较于其他ARPI，达罗他胺的心血管安全性特征更优^6,7。在众多ARPI中，达罗他胺凭借其独特的分子结构，在心血管安全性及药物相互作用方面展现出明显的临床优势。Meta分析显示，与其他ARPI药物相比，达罗他胺在心血管不良事件（如高血压、心脏疾病、心律失常等）的发生率上表现得更为温和，且与安慰剂组相当⁸。同时，达罗他胺的药物相互作用种类相对较少，在与抗高血压药、抗血栓药及调脂药物联合使用时，较少引发显著的药代动力学冲突，从而有效降低了DDI导致的临床风险⁹。ARAMIS研究和ARANOTE研究事后分析显示，达罗他胺在合并心血管疾病及伴随用药的亚组人群中，依然能够保持与总人群一致的总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS）获益，实现肿瘤控制与心血管安全的平衡^10,11。

此外，还需要注意的是前列腺癌患者常接受抗血小板和/或抗凝治疗，因此需要关注出血/血栓风险。《晚期前列腺癌应用新型内分泌治疗多学科管理共识》推荐¹²，对于合并心血管疾病史且正在服用口服抗栓类或他汀类药物的晚期前列腺癌患者，基于DDI相关风险考虑，应用NHT时可选择达罗他胺。

神经系统风险考量与ARPI分子结构的差异化优势

除了心血管系统的安全性外，中枢神经系统（CNS）耐受性也是前列腺癌长期管理中不可忽视的维度。前列腺癌患者多为高龄男性，本身可能存在潜在的认知功能减退风险，而跨越血脑屏障（BBB）的药物则可能进一步加重中枢神经系统不良反应。

不同第二代ARi在化学结构上的细微差异决定了其不同的药代动力学特征及血脑屏障穿透率。第一代ARi比卡鲁胺对雄激素受体的亲和力相对较低，且存在转换为激动剂的风险。第二代ARi通过母核结构的改造显著增强了对AR的亲和力，但部分药物由于保留了特定的化学基团（如氟原子或刚性环结构），具有较高的亲脂性与血脑屏障穿透率^13-18。

基于此，达罗他胺在分子结构设计上进行了创新，其通过引入柔性连接子并以氯原子替换氟原子，同时在尾端引入羟基，显著降低了分子的亲脂性与血脑屏障通透性^19,20。临床前及临床研究数据显示，达罗他胺的脑/血液浓度比显著低于其他传统二代ARi²¹。

ARACOG是一项前瞻性、随机、开放标签、II期研究，旨在头对头比较接受达罗他胺或恩扎卢胺治疗对患者认知功能的影响。结果显示，在治疗24周时，恩扎卢胺组患者的认知功能较基线下降幅度达到36.1%，而达罗他胺组患者的认知评分降幅仅为15.8%（P=0.009），两组差异具有显著统计学意义；同时在24周时，恩扎卢胺组有高达70%的患者因耐受或认知变化交叉至达罗他胺组（而达罗他胺组交叉率为0%）²²。该研究证实达罗他胺在降低中枢神经系统不良影响、保护患者认知功能方面具有显著的临床优势。这也表明，从分子结构源头降低中枢神经系统暴露，能够转化为更优的临床认知安全性，从而更好地保障患者的生活质量与社会参与度。

总结

前列腺癌的长期慢病化管理对临床治疗决策提出了更高要求。在追求最大化肿瘤生存获益的同时，必须高度重视合并症风险及药物的系统性安全性。现有临床证据表明，达罗他胺在心血管安全性、药物相互作用风险控制以及中枢神经系统耐受性方面均表现出独特的临床优势。对于合并心血管疾病、脑血管风险或需要长期接受多药联合治疗的老年前列腺癌患者，基于分子结构差异与循证医学证据，优化ARPI的选择，兼顾肿瘤控制与整体安全性，是实现患者高质量长生存的关键保障。

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