边缘区淋巴瘤（MZL）是第三常见的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，其病程具有惰性淋巴瘤典型的反复复发特征，多数患者会接受多线治疗。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂为复发 MZL 的治疗格局带来了重要补充，但耐药的出现仍是一个尚未被充分刻画的问题。与慢性淋巴细胞白血病相比，MZL 的发病率低、亚型异质，耐药相关的分子研究极为稀缺——临床医生在面对 BTK 抑制剂治疗失败的 MZL 患者时，既不清楚耐药的分子基础，也缺乏据此选择后续方案的依据。近日，由美国俄亥俄州立大学 John Sharp 教授担任第一作者的分子病例分析发表于《美国国立综合癌症网络杂志》（J Natl Compr Canc Netw）。研究报告一例接受泽布替尼治疗的复发 MZL 患者，在疾病进展的同时检出 BTK C481S 与 PLCG2 D334H 共突变——据作者所述，这是 MZL 领域首次报告的 BTK 与 PLCG2 共突变病例[1]。
本期速览
疾病背景：MZL是第三常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，病程反复复发，多数患者接受多线治疗；BTK抑制剂治疗后的耐药机制此前几乎无分子层面的刻画。
关键发现：1例接受泽布替尼治疗的复发MZL患者在疾病进展时同时检出BTK C481S与PLCG2 D334H两个耐药相关突变。
文献定位：据作者所述，这是MZL领域首次报告BTK与PLCG2共突变；两个位点分别位于B细胞受体信号通路的上下游节点。
研究背景：MZL的耐药机制几无分子刻画
MZL 是第三常见的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤[1]，包含黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、结内型与脾型三种生物学特征各异的亚型。其临床病程呈现惰性淋巴瘤的典型特征：进展缓慢但反复复发，多数患者在病程中要接受多线治疗。
BTK 抑制剂的引入为复发 MZL 提供了重要选择。匹配调整间接比较显示，在既往接受过治疗的 MZL 患者中，泽布替尼对比伊布替尼在总缓解率与无进展生存两个维度均观察到获益[2]。
但耐药的出现仍是一个突出问题[1]。与 CLL 相比，MZL 的耐药研究严重滞后：疾病发病率低使得可供分析的进展样本稀少，亚型异质性又使有限的样本难以合并分析。其结果是，临床医生在面对 BTK 抑制剂治疗失败的 MZL 患者时，既不了解耐药的分子基础，也缺乏据此选择后续方案的依据。
这一空白与 CLL 领域形成鲜明对照。在 CLL 中，C481S 突变作为共价 BTK 抑制剂耐药的经典机制已被充分研究，非 C481 变异突变的谱系也在快速积累[3]；而在 MZL 中，同类研究几乎处于起步阶段。
填补这一空白只能依靠个案的系统分析积累。在罕见病与少见亚型中，高质量的分子病例报告构成了认识形成的起点。
研究设计：进展时点的分子分析定位耐药
机制
本研究报告一例复发 MZL 患者，在接受 BTK 抑制剂泽布替尼治疗期间发生疾病进展，研究者在进展时点对其进行了系统的分子分析[1]。
分析的核心是识别与 BTK 抑制剂耐药相关的基因改变。B 细胞受体信号通路是 BTK 抑制剂的作用场所，该通路上的关键节点——包括 BTK 本身及其下游的磷脂酶 Cγ2（PLCG2）——是耐药突变的常见发生位置。
这一设计的逻辑基于通路生物学：BTK 位于信号传导的上游，其 C481 位点突变可阻断药物结合；PLCG2 位于 BTK 的下游，其功能获得性突变可使信号绕过 BTK 而持续激活。两个位点分别对应「药物无法结合靶点」与「信号绕过靶点」两种不同的逃逸方式。
对于一个此前几无分子数据的疾病领域，这类逐例分析虽然证据层级不高，却是构建认识的必要起点——只有积累足够数量的个案，才可能识别出该疾病特有的耐药模式。
主要结果：上下游节点同时出现耐药改变
分子分析的结果是：该患者在疾病进展的同时，检出 BTK C481S 与 PLCG2 D334H 两个突变[1]。据作者所述，这是 MZL 领域首次报告患者同时获得 BTK 与 PLCG2 共突变。
两个突变的位置具有特定含义。BTK C481S 是共价 BTK 抑制剂耐药的经典机制——第 481 位半胱氨酸是药物形成共价键的结合位点，该位点由半胱氨酸变为丝氨酸后，共价键无法形成，药物的抑制作用大幅减弱。
PLCG2 D334H 则位于通路的下游。PLCG2 是 BTK 的直接底物，其功能获得性突变可使下游信号在不依赖 BTK 活性的情况下持续激活——换言之，即便 BTK 被有效抑制，信号仍可绕行传递。
两个位点同时出现意味着肿瘤在通路的上下游同时建立了逃逸机制。从治疗策略看，这一组合的含义值得关注：单纯更换 BTK 抑制剂（包括克服 C481S 的非共价药物）未必能解决问题，因为下游的 PLCG2 突变提供了独立于 BTK 的信号通路。该患者在进展的同时还发生了淋巴瘤的大细胞转化[1]。主要发现如表1所示。
表1 该例MZL患者进展时检出的分子改变
注：本研究为单一病例的分子分析，证据层级有限，所述机制推论需在更大样本中验证。该患者进展时同时发生淋巴瘤大细胞转化，其对分子改变解读的影响需一并考虑。
研究讨论：单一病例的证据边界
本研究的证据层级需要明确界定。这是一例患者的分子分析，无法回答该突变组合在 MZL 人群中的发生频率，也无法建立突变与临床结局之间的定量关系。
同时需要注意的是，该患者在疾病进展时伴随淋巴瘤的大细胞转化[1]。转化本身是一个独立的生物学事件，其分子基础与单纯的 BTK 抑制剂耐药未必相同。因此检出的突变究竟驱动了耐药、驱动了转化，还是二者兼有，在单一病例中难以区分。
作者也指出，MZL 患者发生 BTK 抑制剂耐药后的结局尚未被充分刻画；但在其他已获得类似耐药突变的 B 细胞恶性肿瘤中，此类患者的预后普遍不佳[1]。这一横向参照提示 MZL 耐药人群可能面临相似处境，但仍属推论而非直接证据。
从积累认识的角度看，这类报告的价值在于提出问题而非给出答案。它标记出一个值得系统研究的方向：MZL 的 BTK 抑制剂耐药是否具有区别于 CLL 的特有模式？共突变是常见现象还是个别事件？这些都需要多中心的样本汇集来回答。
专家点评
评价这项研究，参照系应当是「此前有什么」而非通用的证据标准。在一个 BTK 抑制剂耐药几无分子刻画的疾病领域，一例经过系统分子分析的进展病例，其信息价值高于其证据层级本身所提示的水平。
最值得关注的发现是上下游共突变这一模式。BTK C481S 与 PLCG2 D334H 分别位于 B 细胞受体信号通路的靶点与其下游底物，两者同时出现说明肿瘤在同一通路上建立了双重逃逸。这一观察对后线策略有直接提示：面对此类患者，仅在 BTK 抑制剂内部更换药物可能不足，需要考虑作用机制完全不同的方案。
这一提示与 CLL 领域的认识演进方向一致。在 CLL 中，耐药图谱同样正从单一位点扩展为多位点谱系，非共价药物治疗后出现的 T474 与 L528W 变异突变提示序贯治疗存在方向性约束[3]。两个疾病领域的观察指向同一个判断：BTK 通路的治疗空间并非无限，一线选择应尽可能延长该线的有效时间。
从这一逻辑出发，在复发 MZL 中优先选择疗效与耐受性证据更充分的药物具有策略意义。匹配调整间接比较显示，泽布替尼对比伊布替尼在总缓解率与疾病控制上均观察到获益[2]，这为治疗次序的安排提供了依据。
局限性无需回避：单一病例、伴随大细胞转化、无对照、无法建立频率估计。此外，分子检测的平台与灵敏度未在本文重点讨论，而这直接影响低丰度克隆的检出。
对中国临床实践而言，本研究的现实意义在于提示分子监测的必要性。MZL 在国内的诊治规范化程度低于 CLL，进展时的分子分析更少开展。在有条件的中心对 BTK 抑制剂治疗失败的患者留存样本并开展检测，是积累本土认识的可行起点——毕竟这一领域的知识，正是由一例一例的系统分析累积而成的。
[1] Sharp J, et al. Resistance mechanism for zanubrutinib in marginal zone lymphoma. J Natl Compr Canc Netw. 2025;23(7):e257045.
[2] Thieblemont C, et al. Matching-adjusted indirect comparisons of zanubrutinib versus ibrutinib and rituximab in relapsed/refractory marginal zone lymphoma. Leuk Lymphoma. 2025;66(2):240-249.
[3] Tam CS, Balendran S, Blombery P. Novel mechanisms of resistance in CLL: variant BTK mutations in second-generation and noncovalent BTK inhibitors. Blood. 2025;145(10):1005-1009.
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