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许斌教授：临床医生如何理解塔拉妥单抗的“定向免疫"作用机制？

09月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）因其独特的肿瘤免疫微环境，被称为"免疫荒漠"，传统免疫检查点抑制剂的疗效始终有限。靶向DLL3/CD3的双特异性T细胞衔接器（TCE）为这一问题的解决带来了新思路，其中，塔拉妥单抗凭借优秀的疗效数据已于中国获批用于SCLC的二线和三线及以上治疗。在此背景下，武汉大学人民医院肿瘤中心许斌教授系统阐释了SCLC的治疗困境与塔拉妥单抗的破局机制。【肿瘤资讯】特别整理其中内容，与广大肿瘤医生共同学习。

本期特邀专家——许斌教授

许斌教授

武汉大学人民医院

主任医师研究生导师
肺部肿瘤科二病区副主任

湖北省科学技术协会第十届委员会委员

湖北省临床肿瘤学会监事长

湖北省临床肿瘤学会健康教育专家委员会主任委员

武汉医学会放射肿瘤治疗学分会青年专家委员会主任委员

中国抗癌协会非小细胞肺癌/个案管理/恶性间皮瘤专委会委员

中国临床肿瘤学会转化医学专委会委员

中国初级卫生保健基金会肿瘤放疗/肺部肿瘤慢性病专业委员会委员

中国老年保健协会医学可视化专业委员会委员

湖北省医学生物免疫学会胸部肿瘤MDT专家委员会副主任委员

湖北省抗癌协会免疫治疗青年专家委员会副主任委员

曾获中国临床肿瘤学会CSCO 35 UNDER 35“优秀青年肿瘤医生”
主持多项国家及省级科研项目，在Nature及Lancet子刊等发表多篇论文

点击观看许斌教授访谈视频

问题一：SCLC被称为典型的"免疫荒漠"，塔拉妥单抗如何从机制上突破免疫屏障？

定局：SCLC的冷肿瘤困局

复杂起源与DLL3靶点

不同于非小细胞肺癌具有相对明确的驱动基因（EGFR、ALK、BRAF等），SCLC细胞起源复杂，可源于肺神经内分泌细胞或肺上皮细胞，部分肺腺癌在失去驱动基因后亦可转化为SCLC。SCLC普遍缺乏可成药的驱动突变，但存在普遍过表达的乘客靶点——DLL3。

DLL3是Notch受体的抑制性配体，其过表达可抑制Notch通路、导致神经内分泌细胞异常生长。研究证实，约95%的SCLC细胞表面表达DLL3，85%~96%存在过表达；而正常细胞仅极少数表达且仅限于胞内。这种肿瘤与正常组织的显著差异，使DLL3成为理想的SCLC治疗靶点。

图1 DLL3在SCLC细胞表面过表达，是理想治疗靶点（讲课视频截图）

冷肿瘤三重屏障

化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂已成为SCLC标准治疗，但预后仍差，其根源在于冷肿瘤的三重屏障：

免疫屏障：SCLC细胞MHC-I类抗原呈递机制存在缺陷，阻碍CTL识别与有效杀伤，限制了患者从免疫检查点抑制剂中获益。
物理屏障：大量细胞外基质形成纤维间隔，阻碍T细胞浸润肿瘤实质，TILs数量极少。
生物屏障：MDSC、Treg等抑制性免疫细胞及TGF-β等细胞因子，抑制效应免疫细胞的增殖、活化与浸润。

图2 SCLC治疗困境源于冷肿瘤三重屏障（讲课视频截图）

问题二：塔拉妥单抗与临床常用的PD-1/PD-L1抑制剂有何本质区别？

破局：全球首个实体瘤TCE的定向免疫机制

结构革新：半衰期延长的双特异性TCE

塔拉妥单抗在2024年5月获FDA加速批准用于复发SCLC，2025年11月获完全批准；在国内则于2026年4月、5月分别获批三线、二线适应证，成为全球最早获批用于实体瘤的TCE类药物。

传统单克隆抗体分子量约150 kDa，结构完整但肿瘤渗透性低、无法有效激活T细胞；经典双特异性TCE仅55~60 kDa，缺乏Fc段而易被肾脏清除、半衰期短。塔拉妥单抗通过柔性连接肽连接两个scFv并整合Fc结构域，分子量约105 kDa，兼具双特异性与长半衰期、高稳定性的优势。

图3 塔拉妥单抗结构革新：半衰期延长的双特异性TCE（讲课视频截图）

与PD-1/PD-L1抑制剂的本质区别

正常情况下，T细胞通过TCR识别MHC-I呈递的肿瘤抗原进而杀伤肿瘤细胞。但SCLC细胞MHC-I呈递缺陷，且表达PD-L1抑制T细胞功能，此即免疫检查点抑制剂疗效不佳的原因。

塔拉妥单抗则完全不同：它不依赖MHC-I分子，一端结合肿瘤细胞表面的DLL3，另一端结合T细胞表面普遍表达的CD3，直接桥接并激活T细胞，高效精准杀伤肿瘤细胞，从根源上绕开SCLC的免疫逃逸机制。

图4 ICI vs TCE：解除免疫抑制 vs 主动桥接激活（讲课视频截图）

机制四部曲：锁靶·桥接·溶解·记忆

锁靶：高亲和力定向识别DLL3

塔拉妥单抗DLL3结合域亲和力为0.64 nM（≤1 nM即极高亲和力），对DLL3低表达细胞亦表现出强效细胞毒性。结合95% SCLC表达DLL3的特点，锁靶机制具有广泛的适用基础。

图5 锁靶：高亲和力定向识别DLL3（讲课视频截图）

2. 桥接：精准平衡疗效与安全性

CD3结合域亲和力为14.9 nM，这一设计是有意为之。塔拉妥单抗通过DLL3与CD3的双结合招募并激活T细胞形成复合物，在PDX模型中可显著促进T细胞肿瘤浸润与原位活化。适度降低CD3亲和力可在保留疗效的同时降低CRS风险，DLL3与CD3亲和力比率约1:23，实现了疗效与安全性的精准平衡。

图6 桥接：在定向抓捕与安全耐受间找到平衡点（讲课视频截图）

3. 溶解：免疫突触与旁观者效应

桥接形成后诱导免疫突触，T细胞通过两条途径杀伤靶细胞：一是释放穿孔素、颗粒酶直接裂解靶细胞；二是通过免疫旁观者效应，激活的效应细胞局部扩散颗粒酶和穿孔素，杀伤邻近DLL3阴性细胞。同时，靶细胞杀伤导致自身抗原释放、引发表位扩散，进一步扩大免疫效应。T细胞杀伤伴随IFN-γ、IL-6、IL-10、TNF、IL-2的剂量依赖性释放，因此即使DLL3阴性肿瘤细胞也可能被旁观者效应清除。

图7 溶解：免疫旁观者效应实现肿瘤全面清除（讲课视频截图）

4. 记忆：诱导T细胞增殖与长效守护

TCE激活T细胞并诱导其增殖，带来免疫记忆效果，具有长拖尾效应。生存数据显示，6个月、12个月、18个月OS曲线趋于平缓，曲线越平缓提示免疫记忆越强，疗效持久并可转化为长期生存获益。

Fc沉默突变：提升安全性

塔拉妥单抗包含稳定、惰性且无效应功能的IgG1 Fc结构域，采用LALA+P329G突变，几乎完全消除与Fcγ受体的结合，避免ADCC/ADCP等非特异性炎症反应。血清半衰期达11.2天，可延长给药间期，同时减少Fc受体介导的非T细胞相关免疫激活，提升用药安全性。

图8 Fc沉默突变：稳定、惰性且无效应功能的Fc结构域（讲课视频截图）

安全特征：可预测、可管理的不良反应

TCE药物的特征性不良反应为CRS（细胞因子释放综合征）和ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征），另有味觉障碍但影响较小。CRS是T细胞活化及炎性细胞因子释放引发的全身性炎症反应，表现为发热、低血压、缺氧等，通常在给药后4~16小时出现，可用IL-6拮抗剂托珠单抗有效处理。

ICANS病理机制尚不完全清楚，可能与促炎细胞因子导致血脑屏障通透性增加有关，表现为意识模糊、震颤、定向障碍等，多在给药后3~9天出现，糖皮质激素为有效治疗手段。

与免疫检查点抑制剂的irAE相比，TCE相关AE具有显著差异：irAE可累及全身多器官、发生时间多变且不可预测；TCE的AE谱高度特异（主要为CRS和ICANS）、发生时间明确、可预测、可管理。

图9 TCE相关AE与ICI的irAE特征对比（讲课视频截图）

总结与展望

SCLC细胞起源复杂、缺乏驱动突变，但普遍过表达DLL3；其独特的免疫微环境形成三重屏障，限制了传统免疫治疗的应答。塔拉妥单抗作为全球首个实体瘤TCE，通过锁靶（高亲和力结合DLL3）、桥接（差异化CD3亲和力平衡疗效与安全）、溶解（免疫突触+旁观者效应）、记忆（T细胞增殖与长拖尾生存）四步连环，直接桥接T细胞杀伤肿瘤细胞，绕开MHC-I限制，重塑SCLC免疫战场。

2026年CSCO指南已将塔拉妥单抗列为二级推荐，三线、二线适应证相继获批。2026年8月10日，塔拉妥单抗已正式于中国临床可及，期待其在一线治疗中的进一步研究数据，为SCLC患者带来更好的生存获益。

图10 重塑格局：机制四部曲破局冷肿瘤困境（讲课视频截图）

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-Ade

09月04日

马利平

漯河市第六人民医院 | 肿瘤科

SCLC普遍缺乏可成药的驱动突变