首页 > 文章详情

ASPIRE研究解读：阿那曲唑、哌柏西利联合双重HER2阻断一线治疗HR+/HER2+转移性乳腺癌

08月31日

来源：肿瘤资讯

激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）转移性乳腺癌约占HER2+乳腺癌的一半。当前临床标准治疗以 HER2 靶向药物联合化疗为主，虽疗效确切，但化疗可伴随显著的短期和长期毒性。HER2 通路与雌激素受体（ER）信号存在交叉互作，该现象也是诱发内分泌治疗耐药的重要机制。近日，发表于Journal of the National Cancer Institute 的ASPIRE研究为这类患者带来了全新的无化疗治疗思路。这项多中心、开放标签Ⅰ/Ⅱ期研究，评估阿那曲唑、哌柏西利、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗四药组合，作为 HR+/HER2 + 转移性乳腺癌一线无化疗方案的疗效与安全性。

同时阻断ER-CDK4/6与HER2通路，构建一线无化疗方案

HER2与ER信号之间的交互可能驱动内分泌耐药发生，CDK4/6-Rb轴推动细胞周期进展。本研究联合芳香化酶抑制剂、CDK4/6抑制剂，再叠加曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双重HER2阻断，实现对两条关键致病通路的同步抑制。

研究在纽约地区3家机构的5个中心开展，入组对象为年龄≥18 岁，病理确诊 HR+/HER2+，既往未接受晚期阶段系统治疗的不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者；要求ER或孕激素受体（PR）表达≥1%，HER2免疫组化（IHC）3+或荧光原位杂交（FISH）扩增，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态0~2分，并具有RECIST可测量病灶，或是仅存在单纯骨转移的可评估病灶。既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗辅助治疗的患者，需停药满6个月方可入组；经治疗后无需激素维持的脑转移患者允许纳入。绝经前女性以及男性患者，同步给予促性腺激素释放激素激动剂实现性腺抑制。

Ⅰ期采用3+3剂量递增模式，主要研究终点为哌柏西利的剂量限制性毒性（DLT）与最大耐受剂量（MTD）。哌柏西利按服药21天、停药7天的28天周期给药；阿那曲唑1 mg每日口服；曲妥珠单抗静脉负荷剂量8 mg/kg，后续6 mg/kg每3周一次；帕妥珠单抗静脉负荷剂量840 mg，后续420 mg每3周一次给药。100 mg剂量组3例、125 mg剂量组6例在第1治疗周期均未观察到DLT，因此125 mg被确定为MTD。

Ⅱ期采用最优Simon两阶段设计，主要终点为前6个月临床获益率（CBR），即第3周期和第6周期影像评估均达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）；次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）及安全性。治疗持续至疾病进展、不可耐受毒性、患者退出或死亡事件发生。

主要终点达到预设标准，抗肿瘤活性数据亮眼

2017年12月至2022年4月共44例患者接受筛选并签署知情同意，其中3例撤回知情同意、9例筛选失败，另有3例仅参加Ⅰ期且未接受MTD，最终疗效可评估人群共29例，包括Ⅰ期接受125 mg哌柏西利的6例，以及Ⅱ期入组的23例患者。入组患者中位年龄57.6岁（范围37~82岁），72.4%为绝经后女性，24.1%为绝经前女性，另有1例男性患者。58.6%为复发性疾病，58.6%的患者存在内脏转移，肝、肺、脑转移比例分别为27.6%、34.5%和3.4%，75.9%为HER2 IHC 3+。

截至2025年4月30日，29 例患者中 28 例实现前 6 个月临床获益，CBR为97%（95% CI 82%~99%；按两阶段设计校正80% CI 87%~98%），超过研究预设的78%目标水平。唯一未纳入CBR的患者因缺失第6周期影像按无应答处理，但后续影像显示SD。研究同时指出，CBR指标将SD纳入获益范畴，而HR+/HER2+肿瘤可能具有较为惰性的生物学特征，因此高CBR可能高估治疗效果，ORR和PFS更能真实反映方案抗肿瘤活性。

27例存在RECIST可测量病灶的患者中，ORR为77.8%（21/27，95% CI 57.7%~91.4%），其中CR 5例、PR 16例；剩余2例仅存在不可测量但可评估病灶，最佳疗效均为SD。取得CR/PR的21例患者，中位缓解持续时间DOR为37.8个月（95% CI 14.0个月~未达到），获得临床获益的28例患者，中位临床获益持续时间19.6个月（95% CI 13.8~51.8个月）。PFS中位随访时长45.3个月，中位PFS为24.9个月（95% CI 17.2~44.8个月）；OS中位随访39.4个月时，中位OS尚未达到，27例（93%）仍存活。数据截止时3例仍在治疗，其中1例持续治疗超过6年；另有1例患者因心脏毒性停用双HER2靶向药物，仅维持阿那曲唑联合哌柏西利治疗，随访超过5年仍未出现疾病进展。

图片1.png

图1.PFS的Kaplan‑Meier曲线

图片2.png

图2.OS的Kaplan‑Meier曲线

图片3.png

图3.最佳总体疗效游泳图

血液学不良事件最常见，整体安全性可控

29例中28例（96.6%）发生治疗相关不良事件（TRAE），18例（62.1%）发生3~4级TRAE，且多数为血液学事件。最常见任意级别TRAE为中性粒细胞减少（86.2%）、白细胞减少（79.3%）、腹泻（62.1%）和贫血（58.6%）。3级中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血和淋巴细胞减少的发生率分别为51.7%、17.2%、10.3%和10.3%，仅有1例（3.4%）出现4级白细胞减少。非血液学3级TRAE包括腹泻和黏膜炎各6.9%，输液反应和疲乏各3.4%。治疗首周期共有5例（17.2%）发生6次方案定义的急性重度毒性，未触及研究预设的30%暂停入组阈值。

心脏安全性方面，4例（13.8%）出现2级射血分数下降，3例后续复查指标恢复或维持稳定，1例因射血分数持续降低停用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。总计4例出现严重不良事件，仅腹泻判定与药物相关；1例患者死于呼吸衰竭，评估与研究药物无关，无治疗相关死亡事件。超过半数患者出现哌柏西利剂量调整或者漏用：51.7%受试者至少1次剂量中断/漏服，34.5%发生药物减量，原因以中性粒细胞减少最为多见；仅 3.4% 患者因不良反应彻底终止研究治疗。研究观察到的不良事件与各研究药物已知毒性一致，血液学毒性和腹泻需要监测。研究同时指出，本试验样本量小且缺少标准治疗对照组，限制了结果的可推广性，CBR纳入SD也可能高估治疗效果。因此该研究属于产生假说的探索性研究，证实该无化疗组合抗肿瘤活性可观，毒性可控，但结论不能直接指导临床实践，有待大型随机对照试验进一步验证价值。

总结与临床启示

ASPIRE研究显示，阿那曲唑、哌柏西利联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗用于既往未接受晚期系统治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌，CBR达到97%，可测量病灶患者的ORR为77.8%，中位PFS为24.9个月，中位DOR为37.8个月；中位OS尚未达到。方案的TRAE以中性粒细胞减少、白细胞减少、腹泻和贫血最常见，因毒副反应永久停药比例很低。这项研究提示，无化疗联合方案有望成为部分HR+/HER2+晚期乳腺癌患者化疗之外的一种选择。但受限于样本规模、缺少对照，现阶段还不足以改写现有临床指南，真实世界的获益价值仍需随机对照研究给出更高等级证据。

参考文献

Patel R, Kwa M, Klein P, et al. A multicenter, phase I/II trial of anastrozole, palbociclib, trastuzumab, and pertuzumab in hormone receptor (HR)-positive, HER2-positive metastatic breast cancer (ASPIRE). J Natl Cancer Inst. 2026 Jul 30:djag256. doi: 10.1093/jnci/djag256.

责任编辑：肿瘤资讯-ZRQ
排版编辑：肿瘤资讯-slb