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双抗ADC系列第十期 | 当 EGFR 遇上 HER3，双抗 ADC 能否破解乳腺癌耐药困局？

08月31日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

双抗ADC（BsADC）代表了乳腺癌治疗中一个充满前景且快速发展的前沿领域，具有重塑治疗格局的潜力。临床前和早期临床研究凸显了其潜力：靶向 HER2 的 BsADC（如 ZW49）在耐药模型中显示出活性，增强内化的联合策略（如 HER2×CD63）可能克服低抗原密度问题，而 TROP2×HER3 BsADC（如 JSKN016）已在三阴性乳腺癌中展现出令人鼓舞的疗效。然而，通往临床成功的道路上布满了相互关联的挑战。双特异性形式复杂的工程化设计和严格的制造要求造成了生产瓶颈和高昂成本，直接影响患者的可及性。基础科学层面的障碍依然存在，包括管理免疫原性、克服肿瘤抗原异质性以及确保连接子稳定性以防止脱靶毒性。

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表：乳腺癌治疗中处于开发阶段的BsADC

靶向 EGFR×HER3 的 BsADC（BL-B01D1）

EGFR（也称为 ERBB1 或 HER1）是 ERBB 受体酪氨酸激酶家族的成员，该家族还包括 HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和 HER4（ERBB4）。EGFR 在调节上皮恶性肿瘤的基本功能中发挥关键作用，从而诱导体内稳态紊乱。然而，由于治疗压力诱导的获得性基因组改变，靶向 EGFR 的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）常导致临床耐药的出现。BsADC 有望解决抗 EGFR 耐药的机制，包括敏感突变和旁路通路激活。

HER3 由 ERBB3 基因编码。HER3 本身不具有激酶活性，但能够与 HER2（和 / 或 EGFR）形成异二聚体，显著增加反式磷酸化和下游信号级联的激活。对 EGFR 靶向治疗的耐药也可能通过 ERBB 受体的代偿性信号传导发生，涉及 HER2 和 HER3 等受体，提示联合治疗的潜力。然而，临床数据表明，帕妥珠单抗和西妥昔单抗联合使用会导致毒性重叠，使联合治疗不可耐受。HER3 在 EGFR 耐药癌细胞系中显著过表达，促进了对 EGFR 的内在和获得性耐药以及 PI3K 的激活。

通过同时使用抗 EGFR Fab 和抗 HER3 scFv，构建了靶向 EGFR 和 HER3 的双特异性抗体，命名为 SI-B001。拓扑异构酶 I 抑制剂（TOPO1i）ED04 通过新型可裂解 AC 连接子偶联至 SI-B001 上的半胱氨酸位点，生成了新型 BsADC，命名为 BL-B01D1，报告的平均 DAR 约为 8。ED04 属于拓扑异构酶 I 抑制剂类，以高效力著称（IC50 通常 < 10 nM）。与 DXd 和 SN-38 等其他 TOPO1i 载荷类似，ED04 预计具有足够的膜通透性以促进旁观者效应，这可能有助于在 HER2 异质性乳腺癌人群中观察到的令人鼓舞的疗效。这种高 DAR 通过基于半胱氨酸的偶联实现，通常产生 DAR 种类的异质混合物（例如 DAR 0、2、4、6、8）。虽然最大化了载荷量，但这种高且异质的 DAR 特征与疏水性增加、聚集风险升高和血浆清除加速相关，在开发过程中需要严格的分析控制。伦康依隆妥单抗（BL-B01D1）实现了对 EGFR 依赖性肿瘤的靶向杀伤，并减弱了 HER3 诱导的耐药性。

近期临床数据为其疗效和安全性特征提供了可靠的定量证据。在一项 I 期研究（NCT05470348）中，入组的局部晚期或转移性 HER2 阴性（IHC 0、1 + 或 2+/ISH-）乳腺癌患者接受 BL-B01D1 治疗，剂量为 2.5 mg/kg，每三周一次（D1D8 Q3W）。入组患者未根据 EGFR 或 HER3 表达水平进行筛选。截至 2024 年 9 月 30 日，在 121 例可评估患者中（中位既往治疗线数 = 3），客观缓解率（ORR）为 42.1%，确认 ORR（cORR）为 36.4%，疾病控制率（DCR）为 80.2%。中位无进展生存期（mPFS）为 6.9 个月（95% CI：5.5, 8.4），中位缓解持续时间（mDOR）为 9.7 个月（95% CI：5.8, 11.7）。令人鼓舞的是，在各 HER2 表达亚组中均观察到疗效，包括 HER2 零表达疾病（ORR 41.8%）。

参考文献

[1] Ji, X., Yang, Y., Ma, C. et al. Recent advances in bispecific antibody-drug conjugates for breast cancer therapy. Cancer Chemother Pharmacol 96, 15 (2026). https://doi.org/10.1007/s00280-025-04863-9

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