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三药联合，精准施治：阿扎胞苷+维奈克拉+艾伏尼布用于IDH1突变初治AML展现高缓解率与持久疗效

09月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）的治疗在靶向时代取得了显著进步，IDH1突变作为重要的分子亚型，已拥有艾伏尼布联合阿扎胞苷以及维奈克拉联合去甲基化药物两类双药方案。然而，仍有相当比例的患者对双药治疗无应答或最终出现疾病进展，亟需进一步优化治疗策略以提高缓解深度和持久性。将IDH1抑制剂（艾伏尼布）、BCL-2抑制剂（维奈克拉）与去甲基化药物（阿扎胞苷）三药联合，理论上可通过协同靶向不同信号通路来增强抗白血病活性。本届欧洲血液学会（EHA）年会以口头报告形式发布了一项多中心Ⅰb/Ⅱ期试验（NCT03471260）的研究结果（摘要号：S127），报告了阿扎胞苷+维奈克拉+艾伏尼布三联方案在IDH1突变初治不适合强化疗AML患者中的完整入组队列数据。

研究设计与患者基线特征

该研究为多中心、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期试验，纳入年龄≥18岁、新诊断IDH1突变且不适合标准诱导化疗的AML患者，在Ⅰb期确定推荐Ⅱ期剂量后，于Ⅱ期进行扩展入组。治疗方案为：阿扎胞苷75 mg/m²静脉注射，第1~7天；维奈克拉400 mg口服，第1~14天；艾伏尼布第1周期第15天开始500 mg口服，每天持续使用。每28天为一个周期。缓解后允许进行剂量减量以减轻骨髓抑制。研究的主要终点为安全性和总缓解率（ORR）。

从2019年11月至2025年10月，研究在四个学术中心共入组40例初治患者（Ⅰb期9例，Ⅱ期31例）。患者中位年龄72岁（范围51~80岁），男性26例（65%）。AML类型分布为：原发21例（53%）、治疗相关4例（10%）、继发于前期髓系肿瘤15例（38%）。6例（15%）患者既往接受过去甲基化药物治疗。共突变方面，NPM1共突变10例（25%）、RAS通路突变3例（8%）、FLT3-ITD 2例（5%）、TP53 2例（5%）；14例（35%）患者存在共信号通路突变。

疗效结果：ORR 95%，MRD阴性率达91%

在疗效方面，三联方案的ORR为95%（38/40），复合完全缓解（CRc）率为93%（37/40）。达到最佳缓解的中位周期数为2个周期（范围1~7个周期）。在可评估MRD的CRc患者中（34例），通过流式细胞术（灵敏度<0.1%）检测的MRD阴性率达91%（31/34），提示该方案可诱导深度的分子学缓解。

在中位随访35个月时，中位总生存期（OS）和缓解持续时间（DOR）均尚未达到。3年OS率为79%（95%CI 64~96%）。进一步亚组分析显示，无信号通路共突变和存在信号通路共突变的患者，CRc率分别为100%和80%（P=0.046）、3年生存率分别为95%和54%（P=0.037）。

图1. 缓解率以及生存期情况

移植与长期缓解：18例患者桥接移植，3年缓解率约82%

在治疗结局方面，18例患者（45%）在接受了中位3个周期（范围2~5个周期）的治疗后过渡至干细胞移植。在3年DOR方面，以移植为删失和未删失的评估结果分别为82%（95%CI 68~98%）和83%（95%CI 64~100%），高度一致。在22例未接受移植的患者中，中位接受周期数为14个周期，其中10例（45%）仍在研究中继续治疗。治疗终止原因包括：缺乏应答/复发5例、合并第二肿瘤需治疗2例、不良事件2例、患者偏好1例。

剂量调整与安全性：骨髓抑制可控，不良事件可管理

在给药剂量方面，中位周期长度在第1周期为35天（范围28~79天），第2~12周期维持35天。至第12周期时，阿扎胞苷的中位给药时间缩短至5天，维奈克拉缩短至7天。仅1例患者因持续性血细胞减少同时停用阿扎胞苷和维奈克拉，其余患者均对阿扎胞苷、维奈克拉进行减量维持，艾伏尼布用药剂量全程未作调整。

在安全性方面，非血液学不良事件发生于32例患者（80%），其中≥3级不良事件12例（30%）。≥3级不良事件以感染为主（6例，15%），另有各1例患者发生≥3级QTc间期延长、肿瘤溶解综合征和分化综合征，均通过支持治疗和/或剂量调整获得成功管理。总体安全性特征与已知双药方案的安全性谱相当，未观察到新的安全性信号。

临床意义与研究展望

该前瞻性多中心研究报告了艾伏尼布、维奈克拉和阿扎胞苷三联方案在IDH1突变初治AML中完整队列数据。三联方案在40例患者中展现了95%的ORR和93%的CRc率，MRD阴性率达91%，3年OS率为79%，这些数据在数值上优于已报道的双药方案历史数据。值得注意的是，尽管三联方案包含三种骨髓抑制性药物，通过缓解后有计划地缩短阿扎胞苷和维奈克拉的给药时间，长期治疗的可耐受性得以维持。

该研究的局限性包括样本量较小（40例）、非随机单臂设计，以及缺乏与双药方案的头对头比较。此外，长期随访数据尚需进一步成熟。尽管如此，三联方案为IDH1突变AML提供了一种高效的治疗新选择，尤其在追求深度MRD阴性缓解和延长缓解持续时间的临床情境中，值得进一步在随机对照试验中加以验证。

总结

阿扎胞苷、维奈克拉联合艾伏尼布的三联方案在IDH1突变初治不适合强化疗AML患者中，展现了高ORR、深度MRD阴性缓解及具有临床意义的长期生存获益，3年OS率达79%。通过周期性的剂量调整，该方案的安全性特征与双药方案相当，总体可管理。该三联策略为IDH1突变AML患者提供了一种有前景的治疗选择，值得在更大规模的随机研究中进一步验证。

参考文献

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* 截止2026年8月30日
M-TIBSO-CN-202608-00020

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-chirpy