首页 > 文章详情

双抗ADC系列第九期 | 当 TROP2 遇上 HER3，双抗 ADC 能否破解乳腺癌耐药困局？

08月31日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

双抗ADC（BsADC）代表了乳腺癌治疗中一个充满前景且快速发展的前沿领域，具有重塑治疗格局的潜力。临床前和早期临床研究凸显了其潜力：靶向 HER2 的 BsADC（如 ZW49）在耐药模型中显示出活性，增强内化的联合策略（如 HER2×CD63）可能克服低抗原密度问题，而 TROP2×HER3 BsADC（如 JSKN016）已在三阴性乳腺癌中展现出令人鼓舞的疗效。然而，通往临床成功的道路上布满了相互关联的挑战。双特异性形式复杂的工程化设计和严格的制造要求造成了生产瓶颈和高昂成本，直接影响患者的可及性。基础科学层面的障碍依然存在，包括管理免疫原性、克服肿瘤抗原异质性以及确保连接子稳定性以防止脱靶毒性。

微信图片_20260831150518_36_4.png

表：乳腺癌治疗中处于开发阶段的BsADC

靶向 TROP2×HER3 的 BsADC（JSKN016）

Trop2（滋养层细胞表面抗原 2）是一种 I 型表面糖蛋白，在肿瘤学领域受到关注。Trop2 在胚胎器官发育中至关重要，其在正常组织中的表达有限。越来越多的证据表明，Trop2 在多种实体瘤中过表达，显著影响肿瘤生长、侵袭和转移。因此，Trop2 已成为实体瘤有吸引力的预后标志物和治疗靶点。首个 Trop2 靶向抗体偶联药物（ADC）Trodelvy™的获批提高了转移性乳腺癌和转移性尿路上皮癌的生存率，这鼓励了对 Trop2 生物学的进一步研究和 Trop2 靶向治疗策略的拓展。TROP2 和 HER3 在三阴性乳腺癌（TNBC）中均高表达且与更差的生存相关，为双靶点靶向提供了强有力的理论依据。

JSKN016 是一种双特异性 TROP2/HER3 靶向 ADC，使用新型连接子偶联载荷 —— 一种拓扑异构酶 I 抑制剂，DAR 为 4。虽然具体化合物未披露，但 ADC 中使用的拓扑异构酶 I 抑制剂（如 DXd、SN-38）普遍以高效力（IC50 在纳摩尔范围）和跨细胞膜扩散能力为特征。这种极强细胞毒性与膜通透性的组合，是在转移性 TNBC（mTNBC）队列中观察到的显著初步疗效（ORR=80%）和潜在旁观者效应的根本驱动因素。

正在进行的首次人体 I 期研究（JSKN016-101，NCT06592417）的新兴临床数据已开始量化其令人鼓舞的特征。截至 2024 年 12 月 23 日，在一组经大量预处理的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者队列中，JSKN016 表现出显著的抗肿瘤活性。在多个剂量水平（4–8 mg/kg Q3W）入组的 5 例疗效可评估 mTNBC 患者中，ORR 为 80.0%（5 例中 4 例达到部分缓解），其余 1 例达到疾病稳定并伴有 29.5% 的肿瘤缩小。报告时未达到最大耐受剂量（MTD），PFS 数据尚未成熟。

这些早期数据提示 JSKN016 可能具有差异化特征。TROP2 和 HER3 的双特异性结合不仅可以通过靶向 TNBC 中涉及的两条通路增强疗效，还可能减轻限制单价 ADC 活性的耐药机制。虽然 HER3 靶向 ADC（如 patritumab deruxtecan）在 TNBC 中的临床数据仍在不断涌现，但 JSKN016 强劲的初始活性凸显了这种双靶点策略的前景。

参考文献

[1] Ji, X., Yang, Y., Ma, C. et al. Recent advances in bispecific antibody-drug conjugates for breast cancer therapy. Cancer Chemother Pharmacol 96, 15 (2026). https://doi.org/10.1007/s00280-025-04863-9

责任编辑：lcm
排版编辑：lcm

08月31日

武亚东

首都医科大学附属北京友谊医院 | 肿瘤科

好好学习天天向上