2026年世界肺癌大会（WCLC）将于当地时间9月12日至15日在韩国首尔召开。作为肺癌领域重要的国际学术盛会，WCLC汇聚全球肺癌筛查、诊断、分期及治疗领域的最新研究进展与前沿成果。本届大会MO12专题“Closing The Gaps In Driver Altered NSCLC: Moving Beyond Current Boundaries”聚焦驱动基因变异非小细胞肺癌在精准治疗时代仍未解决的临床难题。专题涵盖EGFR及HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的获得性耐药、软脑膜转移等中枢神经系统疾病、ALK靶向治疗的长期安全性，以及KRAS G12D等研究相对不足亚型的新型药物探索。围绕EGFR、KRAS、ALK和HER2变异NSCLC，相关研究将从临床与转化视角展示针对耐药机制、特殊转移部位及少见分子亚型的最新进展，为进一步突破现有治疗局限、优化全程精准管理提供参考。【肿瘤资讯】特此整理该专题重要研究，以飨读者。
MO12.01 VRN110755治疗EGFR突变型NSCLC的安全性、药代动力学及初步抗肿瘤活性
英文标题
Safety, Pharmacokinetics, and Preliminary Antitumor Activity of VRN110755 in EGFR-Mutated NSCLC
讲者Myung-Ju Ahn
引言
在EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中，包括获得C797S突变在内的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后耐药，以及中枢神经系统（CNS）进展，仍是尚未满足的重要临床需求。VRN110755是一种口服、高选择性的EGFR抑制剂，可靶向包括C797S在内的广泛EGFR突变，并且在临床前模型中显示出良好的脑部暴露。本研究报告了既往EGFR TKI治疗后进展的EGFR突变型NSCLC患者接受VRN110755治疗的安全性、药代动力学及初步抗肿瘤活性。
方法
这项正在进行的开放标签、多中心Ⅰ/Ⅱ期研究，评估VRN110755用于EGFR TKI治疗后疾病进展且已无标准治疗选择的EGFR突变型NSCLC患者的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）及初步临床活性。伴有稳定、无症状脑转移和/或软脑膜转移的患者可纳入CNS活性评估。研究开展了剂量递增阶段（10～480 mg，每日一次），并设置补充入组队列（80～400 mg）。主要终点为安全性和耐受性；次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、PK参数及颅内活性。疗效反应依据RECIST 1.1进行评估，采用描述性统计学方法进行分析。现报告剂量递增阶段的中期数据；患者招募仍在进行中。
结果
截至2026年3月12日，共入组65例患者。患者年龄中位数为60岁（范围：45～87岁）；52例患者（80%）既往接受过至少2线全身治疗，31例患者（48%）基线时存在CNS转移。VRN110755表现出与剂量成比例的PK特征；在320 mg剂量下，基于谷浓度/IC50的常见EGFR突变靶点占有情况约为奥希替尼80 mg观察结果的4倍。在80～480 mg剂量队列中，大多数治疗相关不良事件为1～2级（1级40%，2级24%，3级2%），未观察到剂量限制性毒性。最常见的治疗相关不良事件为1级皮疹（18%），腹泻发生率较低（13%）。未观察到间质性肺病或具有临床意义的QTc间期延长。在42例接受剂量≥160 mg且可评估疗效反应的患者中，21.4%（9/42）达到部分缓解，71.4%（30/42）病情稳定，疾病控制率为92.9%（95%CI：80.5%～98.5%）。在C797S阳性亚组（n=8）中，客观缓解率为87.5%（7/8）；在可评估ctDNA的患者中，83.3%（5/6）观察到C797S突变ctDNA清除。在18例接受剂量≥160 mg治疗且伴脑转移的患者中，截至数据截止日期，超过半数仍在接受治疗，中位治疗持续时间约为5个月。此外，在1例接受240 mg治疗的患者中，Kp,uu,CSF达到2.0，表明脑脊液中的游离药物浓度约为血浆未结合药物浓度的2倍，与强效CNS渗透性一致。
结论
VRN110755的Ⅰa期研究显示，在既往接受多线治疗的EGFR突变型NSCLC患者中，随着剂量增加，药物暴露量呈剂量依赖性升高，并表现出良好的安全性，以及令人鼓舞的全身和颅内抗肿瘤活性。尤其值得注意的是，既往接受第三代EGFR TKI治疗后，C797S阳性亚组观察到显著的肿瘤缓解。这些数据支持进一步开展剂量优化和扩展研究，以确定Ⅱ期推荐剂量（RP2D），并在包括以下人群在内的患者群体中评估概念验证（POC）：第三代TKI治疗后C797S阳性的患者，以及既往未经治疗、伴或不伴脑转移的EGFR突变型NSCLC患者。
MO12.02 BH-30643（一种新型大环EGFR酪氨酸激酶抑制剂）对继发性EGFR耐药突变患者的抗肿瘤活性
英文标题
Anti-Tumor Activity of BH-30643, a Novel Macrocyclic EGFR TKI, in Patients With Secondary EGFR Resistance Mutations
讲者Hidehito Horinouchi, MD., PhD.
引言
驱动第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的继发性EGFR突变，仍是晚期EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中尚未解决的挑战。尽管已有研究报道部分非共价TKI能够克服EGFR C797S突变，但其临床结局仍较为有限，许多药物依赖容易受到其他耐药突变影响的化学骨架，例如T790M突变。BH-30643是一种口服、具有脑部活性的全谱EGFR抑制剂，采用新型大环骨架设计，对包括C797S伴或不伴T790M在内的多种EGFR驱动突变和耐药突变具有极强的抑制效力，同时保持对野生型EGFR的选择性。本研究纳入SOLARA研究（NCT06706076）中存在继发性EGFR耐药突变的患者；SOLARA是BH-30643用于晚期NSCLC的首项首次人体试验，旨在刻画目前尚无可用靶向治疗人群中的抗肿瘤活性。
方法
符合条件的晚期EGFR和/或HER2突变型NSCLC成人患者，体能状态（PS）为0～1分，接受BH-30643单药治疗，剂量范围为10～80 mg每日2次或80 mg每日1次。患者入组依据当地分子检测结果。研究还基于基线及治疗期间血浆ctDNA的中心回顾性NGS检测结果，进一步分析继发性EGFR耐药突变（C797X、L718X、G724X、T790M）的分布情况。依据RECIST 1.1评估影像学疗效，但排除既往已接受专门针对已知C797S耐药突变治疗的患者。
结果
截至2026年3月2日，共有65例患者接受治疗；这些患者基线时共检出86个继发性EGFR耐药突变，其中C797S突变47个、T790M突变24个、其他突变15个，涵盖剂量递增和扩展队列。共有40例患者仍在接受治疗，中位随访时间为3个月。患者年龄中位数为62岁（范围：31～82岁），57%为亚裔，既往治疗线数中位数为2线（范围：1～12线），55%的患者有脑转移史。大多数患者（59例）携带经典EGFR驱动突变，另有6例携带少见EGFR突变，包括伴T790M突变的外显子20插入突变（3例）以及伴C797S突变的非典型突变（2例；G719S和E709K）。21例患者的ctDNA中检出多个同时存在的继发性EGFR耐药突变，其中6例在C797位点存在多个变异；9例患者的ctDNA中同时检出MET扩增或KRAS突变。BH-30643总体耐受性良好，大多数治疗相关不良事件为1级。在截至2026年3月30日可评估疗效的28例C797S突变患者中，排除伴有MET或KRAS变异的患者后，12例患者观察到RECIST疗效反应（43%；其中11例经确认，1例未经确认且仍在持续），既往接受化疗患者中的缓解率为35%（6/17），既往未接受化疗患者中的缓解率为55%（6/11）；24例患者出现肿瘤缩小（86%）。不同C797S共突变类型患者中均观察到疗效反应，包括外显子19缺失、L858R、G719S和T790M；既往接受不同靶向治疗后也均观察到疗效反应，包括奥希替尼、阿法替尼和埃万妥单抗。最长缓解者已接受治疗10个月，目前仍在随访；更新数据将进一步公布。45例患者的部分连续血浆NGS结果显示，治疗期间C797S突变（21例中16例，清除率76%）、T790M突变（13例中8例，清除率62%）及其他突变（6例中2例，清除率33%）均持续清除。
结论
对于具有继发性EGFR耐药突变且既往接受多线治疗的NSCLC患者，无论分子背景如何，BH-30643均可实现临床和分子学缓解，支持其作为第三代EGFR TKI耐药治疗单药方案的潜力。扩展队列仍在继续入组，重点关注C797S阳性耐药患者。
MO12.03 CROWN研究中劳拉替尼治疗7年后的长期安全性：不良事件的发生动力学、管理及其与疗效的相关性
英文标题
Long-Term Safety of Lorlatinib After 7 Years in CROWN: Kinetics, Management, and Correlations With Efficacy
讲者Geoffrey Liu, MD
引言
在Ⅲ期CROWN研究（NCT03052608）中，劳拉替尼为既往未经治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了持久的无进展生存期（PFS）获益；治疗7年后，中位PFS仍未达到。尽管劳拉替尼的安全性特征已得到充分描述，但了解长期不良事件（AE）对于优化长期治疗具有重要意义。本项基于CROWN研究、随访7年的事后分析对AE的发生动力学及结局进行了描述，并探讨了部分特定AE与疗效结局之间的相关性。
方法
患者按1∶1随机接受劳拉替尼100 mg每日1次或克唑替尼250 mg每日2次治疗。分析内容包括特定AE的累积发生率、AE与疗效之间的相关性，以及减量对疗效结局的影响。
结果
截至2025年10月31日，劳拉替尼组（n=149）的治疗持续时间中位数（mDOT）为62.6个月（四分位距［IQR］：13.9～87.2），PFS随访时间中位数为83.0个月（95%CI：81.2～86.3个月），中位PFS仍未达到（95%CI：68.5个月至未达到）。大多数PFS事件（68%）发生在治疗最初24个月内。劳拉替尼组所有患者均发生任意级别AE，77%的患者发生3/4级AE；与5年分析相比，未见增加。导致减量的最常见治疗相关不良事件（TRAE）（发生率≥3%）为水肿（7%）、高甘油三酯血症（4%）、认知影响（3%）、情绪影响（3%）和周围神经病变（3%）。治疗7年时，导致减量和停药的TRAE累积发生率分别为26%和6%，且大多数事件发生在治疗24个月内。特定TRAE的累积发生率（任意级别/≥3级）在最初24个月内升高，此后呈现趋于平台的趋势（图1）。截至本次数据截点，仍有66例患者（44%）继续接受劳拉替尼治疗，其中65%接受100 mg剂量，24%接受75 mg剂量，11%接受50 mg剂量。不同剂量水平间的PFS或颅内进展时间均未观察到差异；治疗前26周内减量也未影响上述任一终点。AE管理后的结局以及AE发生与疗效之间相关性的分析仍在进行中。
结论
随访7年显示，劳拉替尼的安全性特征保持一致，未发现新的安全性信号。在治疗持续时间中位数为62.6个月的情况下，AE发生及AE相关治疗调整主要发生在治疗最初24个月内；随着暴露时间延长，因AE导致的停药仍不常见。这些结果支持劳拉替尼的长期应用，并凸显了在治疗早期积极管理AE对于优化持续治疗获益的重要性。
MO12.04 HER2突变型NSCLC对塞伐艾替尼获得性耐药的分子图谱：SOHO-01研究的探索性生物标志物分析
英文标题
Molecular Landscape of Acquired Resistance to Sevabertinib in HER2-mutant NSCLC: Exploratory Biomarker Analysis of SOHO-01
讲者Xiuning Le, MD PhD
引言
人表皮生长因子受体2（HER2）突变约发生于2%～4%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，并与不良结局相关。在Ⅰ/Ⅱ期SOHO-01研究（NCT05099172）中，强效且具有高选择性的HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）塞伐艾替尼，在晚期HER2突变型NSCLC初治患者（F组）及既往接受过治疗的患者（D组和E组）中均显示出持久且具有临床意义的活性。然而，HER2 TKI获得性耐药的分子机制仍未得到充分阐明。本分析旨在刻画塞伐艾替尼治疗期间疾病进展相关的基因组改变。
方法
采集SOHO-01研究入组患者基线时、治疗期间及停止治疗时的血浆样本。在D组、E组和F组中，针对获得性耐药分析，选取影像学疾病进展（PD）前4周内、PD时或PD后的血浆样本，并在有条件时选择相应的基线样本，进行下一代测序（NGS）。采用PredicineATLAS检测平台（中国）和GuardantINFINITY检测平台（世界其他地区）进行循环肿瘤DNA分析。对配对的基线-PD样本及仅有PD样本进行检测，以识别新出现的基因组改变，并将其分为继发性HER2改变（突变或扩增）以及旁路和下游通路事件。
结果
截至数据截止时，共有85例患者获得配对基线和PD血浆样本的成功NGS结果；其中73例（85.9%）在基线ctDNA样本中检测到HER2突变，构成耐药分析亚组。在该亚组中，大多数患者的突变图谱随时间变化相对稳定，HER2和TP53是最常发生改变的基因。在73例患者中的22例（30.1%）中发现了推测与耐药相关的基因组事件。HER2 T862A替换是最常见的继发性HER2改变，在73例患者中的12例（16.4%）出现，其次为HER2扩增，在73例患者中的2例（2.7%）出现。在PD血浆样本中未检测到C805S突变。在缺乏匹配基线标本的非配对PD样本中，也观察到相似的继发性HER2改变模式，与配对基线-PD样本的结果一致。旁路/下游通路改变发生频率较低，主要涉及PIK3CA/PTEN和MAPK通路基因中新出现的改变（12.3%）。
结论
继发性HER2 T862A突变似乎是塞伐艾替尼获得性耐药的主要推测机制，而旁路/下游通路改变较为少见。大多数疾病进展患者未发现可明确识别的基因组耐药驱动因素，提示非遗传性机制或适应性机制可能发挥重要作用。从临床角度看，携带继发性HER2 T862A突变的患者，其缓解持续时间和进展时间与未携带该突变的患者相当。目前正在开展临床前研究和结构建模研究，以阐明HER2 T862A改变对塞伐艾替尼结合及活性的生物学影响。
MO12.05 HER2突变型NSCLC患者接受宗格替尼治疗后的获得性耐药：Beamion LUNG-1 Ib期研究
英文标题
Acquired Resistance to Zongertinib Treatment in Patients With HER2-Mutant NSCLC: Phase Ib Beamion LUNG-1 Study
讲者David Planchard
引言
宗格替尼是一种不可逆性酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制HER2而保留EGFR活性，从而减少相关毒性。宗格替尼近期已获美国加速批准，用于治疗晚期HER2突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Beamion LUNG-1研究（NCT04886804）是一项评估宗格替尼治疗HER2突变型晚期/转移性NSCLC患者的Ⅰb期试验。本研究针对具有基线及疾病进展时配对肿瘤活检标本和匹配血浆样本的患者，评估宗格替尼潜在的获得性耐药机制。
方法
Ib期研究包括5个全球队列，纳入HER2突变型晚期/转移性NSCLC患者。患者口服宗格替尼120 mg或240 mg、每日1次，直至疾病进展、发生不可耐受的药物毒性或撤回知情同意。提取基线和疾病进展时采集的肿瘤组织中的DNA和RNA。采用TruSightTM Oncology 500（TSO500）检测法分析肿瘤DNA，以识别获得性致癌驱动基因改变。进行肿瘤RNA测序，以评估HER2下游或非依赖HER2的差异基因表达和通路激活情况。采用AVENIO检测法对匹配的血浆样本进行循环肿瘤DNA（ctDNA）分析。
结果
Ib期共治疗322例患者。对于肿瘤DNA分析，6例患者具有来自基线和疾病进展时配对组织样本的可评估DNA文库。在疾病进展时、但基线时未出现的新获得性改变涉及以下基因：HER2（n=3）、CDKN2A（n=3）、EGFR（n=1）、ERBB4（n=1）和TP53（n=1）。新获得的HER2突变包括S783C和T862A。在所有可获得样本中，均未检测到HER2 C805S突变或HER2扩增。ctDNA分析支持上述变异水平的发现；具体的患者个体层面结果将在后续公布。对于肿瘤RNA分析，11例患者具有基线和疾病进展时配对组织样本的可评估RNA文库。尽管受样本量限制，转录组分析提示疾病进展时存在一致的通路和转录因子信号模式：（1）MYC靶基因、E2F/细胞周期和mTORC1相关程序上调，提示增殖信号增强；（2）存在代谢重编程证据，以氧化磷酸化增加为特征，提示在治疗压力下代谢活跃的肿瘤亚克隆受到选择；（3）IFNγ和IFNα相关信号降低，提示疾病进展时肿瘤免疫原性可能下降。值得注意的是，单基因分析未显示上述通路模式，因为不同患者的个体驱动基因存在差异；这表明患者特异性的分子机制可汇聚至相似的下游通路改变。
结论
本研究对HER2突变型晚期/转移性NSCLC患者肿瘤样本的分析显示，宗格替尼的耐药图谱具有异质性。获得性逃逸机制多样，但总体形成以增殖增强、代谢重编程及肿瘤免疫原性可能下降为特征的逃逸模式。这些结果强调，在疾病进展时有必要采取分子特征指导的个体化治疗策略。
MO12.06 依沃西单抗联合化疗治疗EGFR突变NSCLC大剂量EGFR-TKI失败后难治性软脑膜转移
英文标题
Ivonescimab Plus Chemotherapy for Refractory Leptomeningeal Metastasis After High-Dose EGFR-TKI Failure in EGFR-Mutated NSCLC
讲者李晓燕
引言
EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）合并软脑膜转移仍是重要的治疗挑战，除强化EGFR-TKI治疗外，循证治疗选择十分有限。尽管提高剂量的第三代EGFR-TKI可带来临床获益，但强化治疗后进展较为常见，且对于这一难治性患者群体，目前尚无 完备的全身治疗策略。本研究评估了依沃西单抗联合化疗在强化治疗后挽救治疗人群中的疗效和安全性，旨在为这一研究不足的治疗场景提供早期软脑膜转移特异性证据，并为未来的前瞻性评估提供依据。
方法
本研究评估了一组严格定义的强化治疗后挽救治疗人群：EGFR突变型NSCLC合并软脑膜转移患者，在接受提高剂量的第三代EGFR-TKI治疗后发生进展，随后接受依沃西单抗联合化疗。所有患者既往均接受过针对脑脊液的鞘内或脑室内化疗，进一步体现了该挽救治疗队列的难治性。这项回顾性真实世界队列研究纳入了2024年9月至2025年12月期间在单中心接受治疗的患者。中枢神经系统（CNS）疗效和进展依据RANO-LM标准进行评估，并综合临床、影像学及脑脊液评估；颅外疾病依据RECIST 1.1进行评估。主要终点为总生存期和依据RANO-LM评估的软脑膜转移特异性无进展生存期；次要终点包括全身及CNS客观缓解率、疾病控制率和安全性。采用Kaplan-Meier法估计生存结局，并在疗效可评估患者中计算缓解相关终点。
结果
共33例患者接受依沃西单抗联合化疗，构成一组既往接受多线治疗且在强化治疗后接受挽救治疗的人群，既往治疗线数中位数为4线（四分位距［IQR］：3～6）；其中66.7%既往接受过至少4线治疗，72.7%的患者基线ECOG体能状态评分为2～3分，既往化疗、抗血管生成治疗及脑部放疗均较为常见。31例患者的软脑膜转移经细胞学检查确诊，29例基线时合并脑实质转移。从软脑膜转移诊断至接受依沃西单抗治疗的时间间隔中位数为8.7个月（IQR：6.9～10.9），既往接受提高剂量的第三代EGFR-TKI治疗时的无进展生存期中位数为8.0个月（IQR：7.0～13.0），进一步体现了该队列的难治性。化疗方案主要以培美曲塞联合铂类为基础。总生存期中位数为8.54个月（95%CI：5.70～14.32）。在29例具有基线后RANO-LM随访评估的患者中，依据RANO-LM评估的软脑膜转移特异性无进展生存期中位数为6.54个月（95%CI：4.30～8.44）。在25例基线存在RECIST靶病灶且具有基线后影像学评估的患者中，全身客观缓解率和疾病控制率分别为24.0%和92.0%。在29例具有基线后RANO-LM评估的患者中，CNS客观缓解率和疾病控制率分别为20.7%和82.8%。27例患者同时接受了针对脑脊液的鞘内或脑室内治疗。45.2%的患者发生3级或以上治疗期间出现的不良事件；无患者因毒性永久停用依沃西单抗。
结论
对于提高剂量的第三代EGFR-TKI治疗失败后的难治性软脑膜转移患者，依沃西单抗联合化疗显示出具有临床意义的活性，且安全性总体可管理。这些结果有助于弥补强化治疗后的重要证据空白，并为这一治疗支持不足的挽救治疗场景中开展全身治疗强化的前瞻性评估提供早期软脑膜转移特异性依据。本研究获得北京市自然科学基金（7242007）和北京市医院管理中心临床医学发展专项经费（YGLX202517）支持。
MO12.07 160 mg伏美替尼治疗EGFR突变型NSCLC软脑膜转移：前瞻性单臂研究
英文标题
160Mgfurmonertinib for EGFR-Mutated NSCLC With Leptomeningeal Metastases: A Prospective Single-Arm Study
讲者王悦虹
引言
肺癌软脑膜转移（LM）始终与不良预后相关。本研究旨在评估高剂量伏美替尼单药或联合鞘内注射培美曲塞（PEM）治疗伴LM的EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。
方法
本研究为一项前瞻性、单臂Ⅱ期研究。符合条件的患者包括：具有EGFR敏感突变并伴LM的初治患者；接受一代或二代EGFR-TKI治疗后发生LM的患者；或接受标准剂量第三代EGFR-TKI治疗后发生LM、但颅外疾病仍保持稳定的患者。患者口服伏美替尼160 mg、每日1次（QD）。对于基线时存在明显神经系统症状且软脑膜受累范围广泛的患者，额外给予鞘内注射培美曲塞20～30 mg、每3～6周1次（Q3～6W），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点为颅内无进展生存期（iPFS）中位数，次要终点包括无进展生存期（PFS）、依据RANO-LM标准评估的LM缓解率、总生存期（OS）中位数及安全性。研究编号：NCT05813522。
结果
2022年4月至2025年12月期间，共纳入26例经脑脊液细胞学确诊LM的EGFR突变型NSCLC患者。患者年龄中位数为61.5岁（范围：45～79岁），57.7%的患者ECOG体能状态评分≥2分，76.9%的患者既往接受过全身治疗，53.8%的患者既往接受过第三代EGFR-TKI治疗，42.3%的患者在研究治疗期间接受了鞘内注射培美曲塞。截至2025年12月22日，根据Kaplan-Meier分析，iPFS中位数为19.7个月（95%CI：15.9个月至未达到），PFS中位数为19.7个月（95%CI：15.9个月至未达到）。鞘内注射培美曲塞联合治疗组的PFS和iPFS中位数均未达到。在22例颅内靶病灶疗效可评估患者中，15例（68.2%）达到LM缓解，20例（90.9%）依据RANO-LM标准达到LM缓解或疾病稳定。未发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）或严重不良事件（SAEs）。常见TRAEs包括皮疹、口腔溃疡、腹泻、食欲下降、白细胞减少和贫血。
结论
伏美替尼单药或联合鞘内注射培美曲塞治疗EGFR突变型非小细胞肺癌伴软脑膜转移患者显示出令人鼓舞的疗效，整体安全性可管理。
MO12.08 第三代ALK-TKIFiconalkib在二代ALK-TKI治疗失败后晚期ALK阳性NSCLC中的关键性II期研究
英文标题
A Pivotal Phase II Study of Ficonalkib, a 3rd-Generation ALK-TKI, in Advanced ALK-Positive NSCLC After 2nd-Generation ALK-TKI Failure
讲者石远凯
引言
二代ALK-TKI治疗失败的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者，后续治疗选择极为有限。尽管第三代ALK-TKI劳拉替尼已显示出一定的临床获益，但其认知或情绪等不良事件发生率较高，且无进展生存期相对较短。Ficonalkib（SY-3505）是一种强效、可穿过血脑屏障且具有选择性的ALK-TKI，旨在克服一代和二代ALK-TKI的主要局限。在既往Ⅰ期研究中，ficonalkib在二代ALK-TKI治疗失败后的患者中显示出令人鼓舞的疗效和耐受性，且未发现神经系统毒性。本Ⅱ期研究旨在评估ficonalkib治疗既往至少接受过一种二代ALK-TKI且治疗失败患者的疗效和安全性。
方法
这项多中心关键性Ⅱ期研究旨在评估ficonalkib治疗携带ALK重排的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性，患者既往至少接受过一种二代ALK-TKI治疗。主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。
结果
2023年6月30日至2025年5月26日期间，共纳入153例符合条件的患者，并至少接受1次ficonalkib治疗。截至2026年1月29日，中位随访时间为18.5个月（95%CI：15.8～19.2）。所有患者既往均至少接受过一种二代ALK-TKI治疗，其中既往接受一种二代ALK-TKI治疗者占68.0%，接受两种ALK-TKI治疗者占24.8%，接受≥3种ALK-TKI治疗者占7.2%，接受过化疗者占29.4%。基线时，35.3%的患者存在既往接受治疗或未接受治疗的中枢神经系统（CNS）转移，20例患者存在可测量的颅内转移。对于主要终点，IRC评估的确认ORR在全分析集（FAS）中为43.1%（95%CI：35.2～51.4），在疗效可评估集中为46.5%（95%CI：38.1～55.0）。IRC评估的中位无进展生存期（PFS）和中位缓解持续时间（DoR）分别为9.7个月（95%CI：6.9～12.5）和15.2个月（95%CI：9.7～17.4）。共有44例患者仍在接受研究治疗。在存在可测量颅内病灶的患者中，IRC评估的颅内ORR为65.0%（95%CI：40.8～84.6）。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为腹泻（71.9%；3/4级发生率为5.2%）、呕吐（56.9%；3/4级发生率为0.7%）、恶心（40.5%；3/4级发生率为1.3%）和胃痛（39.2%；3/4级发生率为2.7%）。16例患者（10.5%）发生治疗相关严重不良事件。因TRAEs导致的给药中断和剂量降低发生率分别为20.9%和12.4%。3例患者（2%）因TRAEs停止治疗。
结论
对于既往接受过≥1种二代ALK-TKI治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者，ficonalkib显示出令人鼓舞的临床活性，并具有良好的颅内活性和PFS获益。未发现神经系统毒性。腹泻是最常见的TRAEs，但总体可管理，且未导致停止治疗。临床试验信息：NCT05869162。
MO12.09 EGFR突变型NSCLC皮下注射阿米万妥单抗联合拉泽替尼及支持治疗：COPERNICUS实用性研究的长期随访结果
英文标题
Subcutaneous Amivantamab+Lazertinib With Supportive Care in EGFRm NSCLC: Longer Follow-Up From the Pragmatic COPERNICUS Study
讲者Balazs Halmos, MD
引言
在MARIPOSA研究中，对于初治伴常见EGFR突变（EGFRm）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，与奥希替尼相比，静脉注射埃万妥单抗联合拉泽替尼显著延长了总生存期（HR，0.75；P=0.005）。随后，皮下注射埃万妥单抗（与透明质酸酶联合配制）的研发，以及强化预防性治疗方案的应用，显著缩短了给药时间，并降低了MARIPOSA研究中关键不良事件（AEs）的发生率和严重程度。这些不良事件最常见于治疗前4个月内，包括给药相关反应（ARRs；63%）、皮疹（62%）和静脉血栓栓塞（VTE；37%）。此外，MARIPOSA研究中34%的参与者因AEs停止治疗，其中5%因ARRs停止治疗，3%因VTE停止治疗。COPERNICUS研究（NCT06667076）队列1评估了初治EGFRm NSCLC患者每4周1次（Q4W）皮下注射埃万妥单抗联合拉泽替尼，并给予VTE预防和强化皮肤科预防治疗。美国参与者的早期结果（中位随访时间3.9个月；将在2026年美国临床肿瘤学会年会上报告）显示，ARRs、皮肤科AEs、VTE以及因AEs导致的埃万妥单抗停药发生率均较低。本文报告队列1中接受治疗≥4个月或提前停止治疗的124例参与者的安全性数据，以描述更长期随访下的不良事件特征。
方法
COPERNICUS是美国针对EGFRm NSCLC患者开展的规模最大的研究之一（目标入组人数：300例初治患者），将皮下注射埃万妥单抗与支持治疗相结合，并采用实用性研究设计，以扩大参与者人群范围，使研究更贴近真实世界应用。在队列1中，参与者接受皮下注射埃万妥单抗联合拉泽替尼作为初治EGFRm NSCLC的一线治疗。研究通过与学术中心及社区医疗机构合作、允许接受1个周期的一线化疗、简化放射学检查要求，以及采用皮下注射埃万妥单抗Q4W以减少就诊频率，进一步提高了参与者的多样性。参与者在治疗前4个月内接受预防性抗凝治疗，并接受与COCOON研究一致的强化皮肤科预防治疗。安全性是关键次要终点，包括VTE、皮肤科AEs及ARRs的发生率和严重程度。所有与MARIPOSA研究的比较均为描述性比较。
结果
截至数据截止日（2026年1月17日），队列1已在美国入组198例参与者。其中，124例（63%）接受治疗≥4个月或提前停止治疗（中位随访时间为5.8个月［范围：0.3～11.9］）。年龄中位数为66岁；54%和18%的参与者年龄分别≥65岁和≥75岁（MARIPOSA研究中分别为45%和12%）。其中26%为亚洲人，9%为非洲裔美国人，8%为西班牙裔/拉丁裔，体现了人群的种族多样性。这124例参与者发生的大多数AEs为1～2级，未出现新的安全性信号。仅7%的参与者因AEs停用埃万妥单抗。在强化皮肤科预防治疗下，皮疹发生率在数值上较低（28%）。同样，ARRs和VTE（均按合并术语统计）的发生率也在数值上下降，均为12%；没有参与者因ARRs停用埃万妥单抗，1例（1%）因VTE停用埃万妥单抗。
结论
在COPERNICUS研究中，接受埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗≥4个月或在接受强化皮肤科及VTE预防治疗期间提前停止治疗的参与者中，尽管两项研究的随访时间不同，其安全性特征较MARIPOSA研究有所改善。尽管COPERNICUS研究人群年龄较MARIPOSA研究更大，但ARRs、皮疹、VTE以及因AEs导致的埃万妥单抗停药均有所减少。这些结果表明，在临床实践环境中，早期支持治疗和皮下注射Q4W可改善患者接受埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗的体验，并支持其作为一线治疗的广泛应用。
苏公网安备32059002004080号
