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2026 WCLC | IL-1β驱动的炎症网络定义阶段特异性脆弱性并为肺癌前病变拦截提供依据

08月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Mini Oral

Session Title

MO01. Reprogramming the Battlefield: Immune Niches, Molecular Switches, and Emerging Therapies in Lung Cancer

摘要号

MO01.01

英文标题

IL-1ß-Driven Inflammatory Networks Define Stage-Specific Vulnerabilities and Inform Lung Precancer Interception

中文标题

IL-1β驱动的炎症网络定义阶段特异性脆弱性并为肺癌前病变拦截提供依据

讲者

Jianjun Zhang, Professor

讲者机构

MD Anderson Cancer Center

背景

随着肺癌筛查和多种临床适应证下诊断性CT应用的日益广泛，不确定性质肺结节（IPN）的检出率显著升高。持续存在或增大的结节——尤其是以磨玻璃影为主者——可能代表肺腺癌（LUAD）的癌前病变。新近证据表明，这些癌前病变具有相对简单的分子景观，提示存在早期拦截以阻止其进展为浸润性疾病的窗口期。然而，有效的LUAD癌前病变拦截策略仍然缺乏。近期研究强调包括肿瘤微环境和炎症信号在内的非遗传决定因素在驱动LUAD早期演变中的重要作用。本研究旨在鉴定LUAD癌前病变起始和进展背后的可干预分子改变，并将这些见解转化为LUAD癌前病变拦截策略。

方法

我们对覆盖LUAD演变全谱系的500余例人类标本进行了整合多组学分析，包括全外显子组测序、全基因组测序、RNA测序、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（ST），标本涵盖正常肺组织、LUAD癌前病变非典型腺瘤样增生（AAH）、原位腺癌（AIS）、微浸润性腺癌（MIA）和浸润性LUAD（IAC）。关键发现进一步通过scRNA-seq和ST进行验证和机制研究，并在基因工程小鼠模型和致癌物诱导的LUAD癌前病变模型中进行功能扰动实验。此外，我们开展了一项单臂II期临床试验（Can-Prevent-Lung，NCT04789681），评估canakinumab阻断白细胞介素1β（IL-1β）在持续存在的高危（疑似癌前）IPN患者中的疗效。

结果

基因组分析显示，LUAD演变过程中改变呈进行性累积。然而，主要结构畸变（如全基因组加倍和端粒缩短）仅在MIA和IAC阶段显著富集，提示微环境驱动因素在癌前病变的起始和进展中发挥作用。免疫谱分析显示，细胞毒性T细胞早期减少，T细胞耗竭增加，以及表达IL-1β的单核细胞来源巨噬细胞累积。ST分析进一步鉴定了具有阶段特异性架构的IL-1β信号网络（IL1βnets）：在AAH中，IL-1β/IL-1受体（IL-1R）相互作用涉及上皮细胞，而在IAC中，这些相互作用主要局限于成纤维细胞和内皮细胞。在Can-Prevent-Lung试验中，canakinumab诱导15例高危IPN患者中10例出现结节退缩，且安全性良好。相关分析显示外周血中细胞毒性免疫应答增强及髓系造血调节。利用小鼠模型的整合研究揭示了阶段依赖性悖论：在癌前阶段应用IL-1β抑制可有效激活细胞毒性T细胞并抑制肿瘤发展，但在浸润性IAC阶段则失去疗效。空间分析进一步表明，治疗反应受IL1βnets动态重组的调控，即IL-1β阻断在癌前阶段破坏上皮相关网络，而在浸润阶段则优先靶向成纤维细胞相关IL1βnets。

结论

IL-1β驱动的炎症和空间网络在LUAD癌前病变演变中发挥核心作用，构成癌前病变拦截的治疗脆弱性靶点。然而，浸润性LUAD表现出独特的IL-1β网络架构，可能赋予对IL-1β靶向治疗的耐药性。这些发现为IL-1β阻断作为LUAD癌前病变拦截策略提供了临床概念验证，并强调癌症生物学——包括治疗脆弱性——具有阶段特异性。综上，这支持针对肺癌预防和治疗开发阶段定制化策略。