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长期随访数据再证生存优势：AGILE研究IDH1突变AML患者中位总生存期达29.3个月

08月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

IDH1突变见于约6%~10%的新诊断急性髓系白血病（AML）患者，其通过产生癌代谢物2-羟基戊二酸导致表观遗传紊乱和造血分化阻滞，与不良预后相关。艾伏尼布作为高选择性口服突变IDH1抑制剂，已获美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准联合阿扎胞苷用于不适合强化化疗的IDH1突变初治AML患者，其注册批准主要基于全球Ⅲ期AGILE研究的积极结果。在前期中位随访12.4个月的主要分析中，艾伏尼布联合阿扎胞苷相较于安慰剂联合阿扎胞苷显著改善了无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）和完全缓解（CR）率。近期，AGILE研究长期随访结果正式发表于《Blood》杂志，在中位随访28.6个月时，进一步确认了该方案在深度分子学缓解和长期生存方面的持续获益。

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研究设计与患者基线特征

AGILE研究为全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，纳入新诊断IDH1突变且不适合强化诱导化疗的AML患者，按1:1随机分配至艾伏尼布500 mg每日一次联合阿扎胞苷75 mg/m²（第1~7天，28天/周期）组（73例）或安慰剂联合阿扎胞苷组（75例）。随机化分层因素包括地理区域和疾病状态（原发 vs 继发AML）。

主要终点为EFS，次要终点包括OS、CR率、缓解持续时间（DOR）和安全性。本次长期随访数据截止日期为2022年6月，中位随访时间28.6个月。在意向治疗人群中，两组基线特征均衡，艾伏尼布组和安慰剂组中位年龄分别为72岁和74岁，原发AML比例分别为75%和72%，ELN中危比例分别为52%和41%。值得一提的是，艾伏尼布组中位治疗持续时间为10.8个月，安慰剂组为3.2个月。研究揭盲后，5例安慰剂组患者交叉至艾伏尼布治疗。

总生存期：中位OS达29.3个月，较主要分析延长5个月

在意向治疗人群中，艾伏尼布联合阿扎胞苷组中位OS为29.3个月（95%CI 13.2~未达到），而安慰剂联合阿扎胞苷组为7.9个月（95%CI 4.1~11.3），风险比（HR）为0.42（95%CI 0.27~0.65），双侧P<0.0001。该中位OS较主要分析时报告的24.0个月进一步延长，体现了长期随访中艾伏尼布联合方案带来的持续生存获益。12个月、24个月和36个月的OS率在艾伏尼布组分别为65.5%、55.0%和44.9%，而安慰剂组分别为37.8%、24.2%和17.5%。在基线IDH1变异等位基因频率较高的患者中，安慰剂组预后尤差，但艾伏尼布组无论基线等位基因频率高低均显示出一致的生存改善。

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图1.在ITT人群中，接受艾伏尼布+阿扎胞苷或安慰剂+阿扎胞苷治疗的患者的OS。(A) Kaplan-Meier估计的OS，中位随访时间为28.6个月。(B)12个月、24个月和36个月的OS率

血象恢复与输血独立性：快速、持久且显著改善

在造血功能恢复方面，艾伏尼布组表现出一致性优势。艾伏尼布组血红蛋白水平从中位基线稳步上升，自第6周期起稳定在约12 g/dL；血小板计数自基线恢复至约180×10⁹/L，自第4周期起保持稳定；中性粒细胞计数从基线快速上升，第1周期第22天即达正常范围，并持续维持。相比之下，安慰剂组血小板恢复与艾伏尼布组类似，但中性粒细胞和血红蛋白的恢复明显延迟且程度较弱，分别至第13和第16周期方达正常水平。

在输血独立性方面，基线时艾伏尼布组和安慰剂组分别有53.4%和54.7%的患者依赖红细胞和/或血小板输注。在治疗期间，艾伏尼布组中53.8%（21/39）的基线输血依赖患者实现了脱离输注，而安慰剂组仅为17.1%（7/41），组间差异显著（单侧P=0.0004）。基线即不依赖输血的患者中，两组维持输血独立性的比例相近（70.6% vs 67.6%）。

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图2. 在ITT人群中，接受艾伏尼布+阿扎胞苷或安慰剂+阿扎胞苷治疗的患者的血液学结果。平均标准误差血红蛋白(A)、血小板计数(B)和中性粒细胞计数(C)随时间的变化

微小残留病（MRD）检测：约30%患者实现深度分子学清除

在MRD检测方面，研究采用基于二代测序的错误校正AML MRD检测面板，检测灵敏度为0.1%~0.5%变异等位基因频率，并排除了DNMT3A、TET2和ASXL1等克隆性造血相关突变以避免假阳性。在33例接受艾伏尼布治疗且可评估MRD的患者中（均为CR者），10例（30.3%）转化为MRD阴性，其中7例（70%）在治疗第7周期第1天前即实现转阴。MRD阴性患者中，基线IDH1变异等位基因频率、IDH1克隆性推断或基线伴随突变数目与MRD转阴率无显著相关性，提示该方案的深度分子学应答可发生于不同分子背景的患者中。

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图3. 根据MRD状态(n=33 ),用艾伏尼布+阿扎胞苷治疗的MRD可评估患者的OS。(A)MRD阴性与MRD阳性患者的OS。(B)MRD<1%的患者与MRD≥1%的患者的OS

值得注意的是，在0.1% VAF阈值下，MRD阴性（10例）与MRD阳性（23例）患者的总体生存期差异未达统计学意义（单侧P=0.19），但MRD阴性组在数值上呈现更长生存趋势。当将MRD阈值放宽至1% VAF时，20例（60.6%）患者达到MRD<1%状态，该组OS显著优于MRD≥1%组（单侧P=0.03），DOR和EFS亦呈现一致趋势。这一发现提示，对于接受非强化治疗的老年AML患者，1% VAF阈值可能在预后分层中更具临床指导价值。

安全性：长期暴露下未见新发安全信号

在安全性方面，中位治疗持续时间延长（艾伏尼布组10.8个月 vs 安慰剂组3.2个月）后，艾伏尼布组的安全性特征与此前报告一致，未观察到新的安全性信号。艾伏尼布组最常见的≥3级血液学不良事件为中性粒细胞减少（30.6%）、发热性中性粒细胞减少（27.8%）和贫血（26.4%）；安慰剂组则主要为发热性中性粒细胞减少（33.8%）和贫血（27.0%）。艾伏尼布组感染事件（34.7%）和肺炎（23.6%）发生率均低于安慰剂组（51.4%和32.4%）。特别关注的不良事件方面，艾伏尼布组QT间期延长（任何级别29.2%，≥3级12.5%）、分化综合征（13.9%）和白细胞增多（12.5%）发生率均高于安慰剂组，但均未导致治疗终止。两组因不良事件导致治疗终止的比例相近（26.4% vs 25.7%），治疗相关死亡为0例。

临床意义与研究启示

AGILE研究长期随访结果在不适合强化化疗的IDH1突变AML患者中确立了艾伏尼布联合阿扎胞苷方案的持久生存获益。中位OS达29.3个月，是目前该类人群中报告的最长中位OS之一，较安慰剂组延长21.4个月。约30%的可评估患者实现了基于二代测序的深度分子学清除。2024年ELN指南已将在艾伏尼布+阿扎胞苷治疗下的IDH1突变AML划分为预后良好风险组，即便伴随DNMT3A、SRSF2、RUNX1或受体酪氨酸激酶基因共突变亦不改其分类。与维奈克拉联合方案在IDH1突变亚组中有限的生存获益（VIALE-A研究中位OS为10.2~15.2个月）及真实世界研究（中位OS约10.3个月）相比，艾伏尼布联合阿扎胞苷显示出明确的本靶向治疗优势。这些证据共同强调了在初诊时及早进行IDH1突变检测以指导一线治疗选择的重要性。

总结

AGILE研究长期随访数据证实，在不适合强化化疗的IDH1突变初治AML患者中，艾伏尼布联合阿扎胞苷相较于安慰剂联合阿扎胞苷可带来持久的OS获益（中位OS 29.3个月 vs 7.9个月，HR 0.42），促进快速且持久的血象恢复和输血独立性，约30%的可评估CR患者实现深度分子学清除，且安全性特征可控。上述结果进一步支持艾伏尼布联合阿扎胞苷作为该类人群标准治疗方案的推荐地位。

参考文献

Montesinos P, Recher C, Vives S, et al. Ivosidenib and azacitidine in IDH1-mutated acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2022;386(16):1519-1531.

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* 截止2026年8月30日
M-TIBSO-CN-202608-00021

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-wangr