华氏巨球蛋白血症（WM）是一种以单克隆免疫球蛋白 M（IgM）与骨髓淋巴浆细胞浸润为特征的少见淋巴瘤，Bing-Neel 综合征则是其更为罕见的并发症，指恶性淋巴浆细胞对中枢神经系统的直接浸润，发生率约为 1%。该综合征表现多样，可包括步态与平衡障碍、颅神经功能缺损、认知功能减退与精神症状，病程缓慢进展且症状缺乏特异性，容易被归因于其他神经系统疾病而延误诊断。由于该病罕见，目前尚无前瞻性临床试验可供指导治疗决策：早期采用大剂量甲氨蝶呤、大剂量阿糖胞苷等细胞毒药物，疗效参差且毒性明显。近日，由美国 Dana-Farber 癌症研究所 Bing 华氏巨球蛋白血症中心 Shayna Sarosiek 教授担任第一作者的病例系列研究发表于《英国血液学杂志》（Br J Haematol）。研究报告 9 例接受泽布替尼治疗的患者，结果显示 4 例既往未治疗者全部获得部分缓解、神经症状改善的中位时间为 6.4 个月，且全部持续用药至中位 26.2 个月[1]。（注：Bing-Neel 综合征尚未获批适应证，本文所述属探索性临床观察，不构成治疗推荐。）
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研究人群：9例Bing-Neel综合征患者，其中5例既往接受过伊布替尼、4例为BTK抑制剂初治；全部携带MYD88 L265P突变。
初治亚组：4例既往未治疗Bing-Neel的患者全部获得部分缓解，神经症状改善的中位时间为6.4个月；全部仍在接受治疗，中位用药26.2个月。
转换亚组：5例伊布替尼经治患者中，2例在转换后维持部分缓解并进一步改善，另有1例神经症状与磁共振异常完全消退。
研究背景：Bing-Neel综合征缺乏前瞻性证据
WM是一种以单克隆免疫球蛋白M（IgM）和骨髓淋巴浆细胞浸润为特征的少见淋巴瘤。Bing-Neel综合征则是其更为罕见的并发症，指恶性淋巴浆细胞对中枢神经系统的直接浸润，发生率约为1%[1]。
该综合征的临床表现多样，可包括步态与平衡障碍、颅神经功能缺损、肢体无力或瘫痪、认知功能减退、头痛、意识障碍与精神症状[1]。病程通常缓慢进展，症状缺乏特异性，容易被归因于其他神经系统疾病而延误诊断。
由于该病罕见，目前尚无前瞻性临床试验可供指导治疗决策[1]。既往的治疗依据主要来自病例系列：早期采用大剂量甲氨蝶呤、大剂量阿糖胞苷、氟达拉滨与苯达莫司汀等细胞毒药物，疗效参差且毒性明显。
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂改变了这一局面。伊布替尼因能够透过血脑屏障并在 Bing-Neel 综合征中取得临床、血液学与影像学缓解，成为该病的常用治疗[1]。
泽布替尼作为第二代共价 BTK 抑制剂，脱靶效应更少，在 WM 中疗效确切，且已知具有中枢神经系统透过能力[1]。基于这一药理学特征，该药被用于治疗 Bing-Neel 综合征——最初用于不能耐受伊布替尼的患者，其后扩展至 BTK 抑制剂初治者。
研究设计：单中心回顾性系列描述临床转归
研究回顾性分析了在该中心接受泽布替尼治疗的 Bing-Neel 综合征患者的病历资料，采集人口学信息、临床特征、WM 诊断与治疗史、治疗反应与转归[1]。共纳入 9 例患者，其中女性 6 例（67%）。
分子特征方面，全部 9 例携带 MYD88 L265P 突变，无一例携带 CXCR4 突变（3 例状态未知）；6 例已知 TP53 状态者中 3 例（50%）存在 TP53 突变[1]。
临床背景上，Bing-Neel 综合征的诊断距 WM 诊断的中位时间为 4.3 年（范围 0.1–23.1 年），诊断时中位年龄 71 岁（范围 66–78 岁）；6 例在诊断 Bing-Neel 综合征时已因 WM 接受过治疗，既往治疗线数为 1 至 6 线[1]。
诊断依据方面，8 例通过脑脊液检查确诊：7 例（88%）流式细胞术检出 B 细胞克隆，5 例（63%）细胞学发现恶性细胞，5 例（63%）检出 MYD88 L265P，4 例（50%）经免疫球蛋白重链基因重排检出 B 细胞克隆；第 9 例依据脑脊液 IgM 与总蛋白升高结合影像学表现诊断[1]。9 例全部接受头颅与脊髓磁共振检查，其中 5 例（56%）在诊断时存在异常影像表现。
主要结果：两类人群均观察到神经症状改善
给药方案上，患者分别接受泽布替尼 320 mg 每日一次（2 例）、160 mg 每日两次（6 例）与 80 mg 每日两次（1 例，因虚弱及伊布替尼相关血细胞减少而减量）[1]。
在 4 例既往未接受 Bing-Neel 综合征治疗的患者中，全部获得 Bing-Neel 综合征的部分缓解，神经症状改善出现在启动泽布替尼后中位 6.4 个月（范围 0.3–11.7 个月）[1]。其中 1 例存在中枢影像异常者，在 6 个月复查时影像表现改善。4 例全部仍在接受泽布替尼治疗，中位用药时间 26.2 个月（范围 12.6–41.8 个月）。
在 5 例伊布替尼经治患者中，2 例在转换后维持 Bing-Neel 综合征的部分缓解并获得神经症状的进一步改善，同时其全身疾病达到非常好的部分缓解，分别已持续用药 15.9 个月与 31.3 个月[1]。另 1 例在自伊布替尼转换时存在明显神经功能缺损（此前仅用伊布替尼 1 个月），转换后持续用药 19.4 个月，神经症状与头颅磁共振异常完全消退，评价为部分缓解。
需要说明的是缓解层级的判定限制。本组 9 例患者均未复查脑脊液，而现行标准要求以复查脑脊液证实恶性细胞消失方可判定完全缓解[1]，因此本研究无法评价完全缓解，即便临床与影像学表现已完全恢复的病例也仅能评为部分缓解。主要结果如表1所示。
表1 9例Bing-Neel综合征患者接受泽布替尼治疗的转归
用药管理：剂量可根据患者状态调整
给药方案的多样性反映了临床实践中的个体化考量。9 例患者分别使用了三种剂量方案，其中 1 例因虚弱及伊布替尼相关血细胞减少而采用 80 mg 每日两次的减量方案[1]。
这一细节具有实际参考价值。Bing-Neel 综合征患者多为高龄（本组中位 71 岁），且常已接受过多线治疗（本组最多 6 线），骨髓储备与整体耐受能力受限。能够在减量条件下维持疗效，为这类患者提供了操作空间。
从治疗持续性看，初治亚组 4 例全部仍在用药，中位时间 26.2 个月，最长达 41.8 个月[1]。对于一个既往以细胞毒药物为主要选择的罕见病而言，超过两年的持续口服治疗在耐受性上具有明显优势。
需要再次强调，Bing-Neel 综合征并非泽布替尼的获批适应证，本研究属探索性临床观察。相关用药决策应在具备经验的中心、经充分评估后个体化开展。
专家点评
这是一项样本量仅 9 例的回顾性病例系列，从证据层级看处于较低位置。但在一个发生率约 1%、且无任何前瞻性研究的罕见并发症中，此类报告构成了临床决策的主要依据——评价它时，参照系应当是「此前有什么」，而非通用的证据标准。
结果中最具信息量的是初治亚组。4 例既往未治疗 Bing-Neel 综合征的患者全部获得部分缓解并伴神经症状改善，且全部持续用药至中位 26.2 个月。虽然例数极少，但缓解的一致性与用药的持久性共同指向一个方向。
神经症状改善的中位时间 6.4 个月，范围跨越 0.3 至 11.7 个月，这一信息对临床沟通尤为重要。它提示中枢症状的恢复是一个缓慢过程，若在治疗早期因症状未改善而判定无效并更换方案，可能是过早的决定。
值得一并参照的是，同期另有一项来自荷兰的病例系列报告了泽布替尼治疗 Bing-Neel 综合征的疗效与耐受性[2]。两项研究由不同中心独立开展、样本量均不大，但结果方向一致。在一个没有前瞻性研究的罕见并发症中，这种来自独立来源的相互印证，是判断证据可靠性为数不多的依据之一。
转换亚组中那例神经症状与磁共振异常完全消退的患者值得单独留意。该患者在转换时存在明显神经功能缺损，此前仅接受伊布替尼 1 个月，转换后用药 19.4 个月获得完全的临床与影像学恢复——尽管因未复查脑脊液而只能评为部分缓解。这一病例提示了评效标准与临床实际之间的落差。
局限性十分明确：9 例的样本量、单中心来源、回顾性设计、无对照组，且 3 例 CXCR4 状态与 3 例 TP53 状态未知。此外，全部患者未复查脑脊液，使得缓解深度无法准确评估，也无法回答「泽布替尼能否清除中枢的恶性细胞」这一关键问题——既往研究曾提示，接受伊布替尼治疗的 Bing-Neel 综合征患者中约半数在脑脊液中仍存在残留恶性细胞，尽管八成以上获得持久的临床与影像学改善[1]。
对临床实践的意义在于提供了一个可行的选择。对于 Bing-Neel 综合征这一缺乏标准方案的罕见并发症，具备中枢透过能力、耐受性较好的口服药物具有现实价值，尤其适用于高龄、多线经治或不能耐受伊布替尼的患者。同时应当明确，这属于超出获批适应证的探索性用药，需在充分知情与个体化评估的前提下审慎开展。
[1] Sarosiek S, et al. Zanubrutinib for the treatment of Bing-Neel syndrome. Br J Haematol. 2025;206(4):1136-1140.
[2] Becking AL, et al. Zanubrutinib in Bing-Neel syndrome: efficacy and tolerability. Leukemia. 2025;39(5):1260-1264.
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