首页 > 文章详情

从GLEAM研究出发：多学科专家共议胰腺癌CLDN18.2靶向治疗方向

08月29日

胃肠肿瘤规范化诊疗系列会会后报道

2026年8月18日，由北京慢性病防治与健康教育研究会主办的“健康中国·慢性病管理行动——胃肠肿瘤规范化诊疗系列会”在线举行。来自全国多家肿瘤中心及综合医院的胰腺癌内科、外科和放疗领域专家在云端相聚，围绕转移性胰腺癌一线治疗困境及CLDN18.2靶向治疗前景展开交流。尽管GLEAM研究未达到主要终点，但其呈现的缩瘤活性及暴露—疗效—毒性关系，并未终结CLDN18.2在胰腺癌中的探索，反而为后续精准筛选获益人群、优化给药策略及开发ADC、双抗和细胞治疗等新型药物提供了重要的路径启示。

本次会议由华中科技大学附属协和医院的吴河水教授与哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的张艳桥教授共同担任大会主席。围绕GLEAM研究，与会专家从靶点生物学、药物机制、患者耐受性和潜在获益人群识别等角度，讨论近期缓解未能转化为生存获益的可能原因及后续研究方向。

主席致辞：直面“癌中之王”，在研究得失中寻找突破方向

会议伊始，吴河水教授指出，胰腺癌预后不佳，根治性手术切除仍是早期患者获得长期生存的重要手段，但术后复发转移风险较高，晚期患者可选择的有效治疗仍然有限。随着KRAS、DNA损伤修复及CLDN18.2等方向的研究持续推进，靶向治疗在转移性疾病治疗中的应用值得进一步探索。此次会议通过研究解读、病例分享和多学科交流，旨在汇聚临床经验，为诊疗策略优化，未来药物研发提供参考。

张艳桥教授表示，GLEAM研究虽未达到预期主要终点，却不应由此否定CLDN18.2的潜在价值。两位主席期待通过研究解读、病例复盘和多学科讨论，深入分析靶点生物学、患者筛选及研究设计，为胰腺癌精准治疗寻找新的突破方向。

研究解读：从GLEAM结果看CLDN18.2靶向治疗的挑战与启示

大会学术环节由吴河水教授主持。华中科技大学附属同济医院邱红教授系统解读了Ⅱ期、随机、开放标签GLEAM研究。该研究纳入393例CLDN18.2阳性转移性胰腺腺癌患者，按2∶1随机分配接受佐妥昔单抗联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇（GN方案）或GN方案一线治疗。联合组与对照组中位总生存期（OS）分别为13.7个月和13.6个月（HR=1.00，95% CI 0.78～1.29；P=0.490），未达到主要终点；无进展生存期（PFS）亦未见改善。联合组客观缓解率（ORR）为45.0%，数值上高于对照组的37.4%，缓解持续时间（DoR）也延长约2个月，但疾病控制率总体相近，提示近期缓解信号未能转化为PFS或OS获益。

安全性方面，联合组严重治疗期间不良事件发生率为73.7%，高于对照组的53.9%，恶心、呕吐、低蛋白血症及永久停药更常见。暴露量分析显示，佐妥昔单抗暴露量与ORR呈正相关，但与PFS、OS及DCR无明确相关性，较高暴露量则与消化道毒性和输液相关反应增加相关。在事后探索性生物标志物分析中，C3D1时IL-18水平较基线升高达到预设阈值的患者呈现潜在生存获益信号，联合组与对照组中位OS分别为21.7个月和14.1个月（HR=0.40）。但该分析具有探索性，且中国患者未被纳入相关生物标志物分析，仍需通过前瞻性研究进一步验证，暂不能据此指导临床人群筛选。

病例复盘：约11个月PFS所呈现的个体治疗经过

大会病例分享环节，河南省肿瘤医院徐伟锋博士分享了一例CLDN18.2阳性转移性胰腺癌病例。患者为54岁女性，ECOG评分1分，确诊胰头腺癌伴多发淋巴结及肝转移。患者于2023年6月入组研究，接受佐妥昔单抗联合GN方案治疗13个周期，多次影像学复查显示，胰头原发灶及肝转移灶明显缩小并持续维持，提示患者在联合治疗阶段获得持续的影像学缓解；随后接受佐妥昔单抗单药维持治疗8个周期。2024年5月，患者因疾病进展出组，PFS约11个月。此后，患者先后接受吉西他滨单药、伊立替康脂质体联合替吉奥、靶向联合免疫治疗及多西他赛脂质体等治疗，均未再次获得持久疾病控制，最终OS约21个月。徐伟锋博士表示，其中心共有多名患者进入GLEAM研究试验组，均曾观察到不同程度的肿瘤缓解，但疗效持续时间存在差异，因此对研究最终未达到主要终点深感意外。该病例及中心入组经验提示，佐妥昔单抗联合GN可能在部分患者中具有抗肿瘤活性，但小样本、单中心观察不能替代随机研究的总体结论。其更重要的价值在于提出新的研究问题：能否结合CLDN18.2表达特征、药物暴露及肿瘤免疫微环境，识别真正可能获得持久疾病控制的优势人群，仍有待规范的亚组分析和前瞻性研究验证。

专家讨论：从靶点生物学到研究设计的多维反思

讨论环节由张艳桥教授主持。山东第一医科大学附属肿瘤医院的李明焕教授、中山大学肿瘤防治中心的邱妙珍教授、解放军总医院第五医学中心的贾茹教授和宁夏医科大学总医院柳全霞教授担任讨论嘉宾。专家们从肿瘤生物学、免疫微环境、药物作用机制、研究剂量与患者耐受性等方面分析GLEAM研究。

李明焕教授主要从肿瘤生物学和作用机制角度分析GLEAM研究。他指出，联合组ORR虽在数值上高于对照组，但未转化为PFS或OS获益，提示CLDN18.2在胰腺癌中的生物学意义及靶向治疗效应可能不同于胃癌。胰腺癌具有间质纤维化明显、T细胞和NK细胞浸润不足，以及肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞等免疫抑制性细胞相对富集的特点，可能限制佐妥昔单抗介导的ADCC等免疫效应。未来仍需深入阐明CLDN18.2在胰腺癌发生发展中的生物学作用，并评估不同靶向形式克服胰腺癌特殊微环境障碍的可行性。

邱妙珍教授表示，分析GLEAM研究，需要关注研究设计是否合理、所选择的靶点以及药物是否合适。首先，CLDN18.2在胰腺癌中具有较高表达，其相关信号通路也为其成为治疗靶点提供了一定生物学基础，但CLDN18.2是否属于胰腺癌的重要驱动因素，仍需进一步明确。其次，GLEAM研究采用1000 mg/m²负荷剂量、600 mg/m²维持剂量，这一剂量设置是否偏高、是否影响患者耐受性，值得反思。联合组前9周停药率为31%，高于对照组的17%；虽然联合方案显示出一定缩瘤作用，但部分患者可能因早期不良反应停药，使从而缩短治疗暴露时间，并影响疗效的持续。未来应进一步优化剂量和给药间隔，加强恶心、呕吐等不良反应的预防及输液管理，并结合CLDN18.2表达、IL-18及肿瘤浸润淋巴细胞等指标，探索更合理的患者分层。不同作用机制的CLDN18.2靶向药物也值得继续研究。

贾茹教授指出，CLDN18.2不同于KRAS等经典致癌驱动基因，其在胃癌和胰腺癌中的表达模式也存在差异：胃癌多表现为原有表达保留，胰腺癌则可出现异位表达，并同时存在胞膜和胞质染色。因此，患者筛选应重点关注胞膜表达，不同瘤种和药物的检测阈值也需分别验证。佐妥昔单抗主要通过ADCC和CDC发挥作用，胰腺癌免疫细胞浸润不足可能限制其效应；药物结合正常胃黏膜CLDN18.2所产生的“在靶、非肿瘤”效应，则可能影响消化道耐受性。未来可继续探索CLDN18.2 ADC、CLDN18.2×CD3及CLDN18.2×CD47双特异性抗体等不同技术路径。

柳全霞教授提到，胰腺癌患者常伴营养消耗和体能储备不足，可能影响其对标准化高起始剂量的耐受性。后续研究应进一步关注剂量设置、安全性管理及治疗持续性。事后探索性分析显示，在治疗期间IL-18升高超过2倍的患者中，联合组与对照组中位OS分别为21.7个月和14.1个月（HR=0.40）。她据此提出，长期获益可能不仅取决于肿瘤缩小，也可能与治疗诱导的抗肿瘤免疫反应有关。IL-18动态变化为生物标志物研究提供了线索，未来可通过前瞻性研究进一步验证，并结合患者分层、肿瘤微环境及肠道菌群等因素，探索更符合胰腺癌生物学特征的联合治疗模式。

综合讨论认为，GLEAM研究虽然未能达到预设终点，但研究中观察到的近期抗肿瘤活性、IL-18等免疫因子的动态变化及治疗耐受性特征，为进一步认识CLDN18.2在胰腺癌中的生物学与治疗价值提供了重要线索。未来立足胰腺癌的生物学特征，持续优化患者选择、药物形式、剂量管理及联合策略，有望推动CLDN18.2靶向治疗探索取得新的进展。

总结展望：从阴性结果中校准后续研究方向

张艳桥教授在总结中指出，胃癌的成功模式不能简单平移至胰腺癌，后续应从肿瘤生物学、靶点属性、药物剂量、化疗协同及生物标志物等方面优化研究设计，并审慎探索ADC、双特异性抗体和CAR-T等技术路径。吴河水教授表示，GLEAM研究的总体结果虽未显示出预期的临床获益，但研究中呈现的积极信号仍支持对CLDN18.2在胰腺癌中的治疗潜力开展进一步探索。未来研究应进一步细化CLDN18.2表达强度及阳性比例分层，探索潜在优势人群，同时加强消化道毒性管理、营养支持和治疗依从性管理。ORR、DoR及IL-18动态变化等探索性信号，为后续药物开发与研究设计提供了线索，但尚不足以指导临床决策。未来还需深入认识靶点生物学、药物作用机制、患者特征与治疗耐受性之间的关系，并通过前瞻性研究验证新的分层标准和联合治疗策略。

责任编辑：Alfy
排版编辑：Yuna