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2026 WCLC | IDP-001的临床前特征研究:一种针对肺癌的首创EGFRxCDCP1双特异性抗体药物偶联物

08月27日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯
Session Type

Oral

Session Title

OA13. Resistance, Rewiring, and Reach: Lung Cancer Biology from Molecules to Metastasis

摘要号

OA13.04

英文标题

Pre-Clinical Characterization of IDP-001, a First-in-Class EGFRxCDCP1 Bispecific Antibody Drug Conjugate for Lung Cancer

中文标题

IDP-001的临床前特征研究:一种针对肺癌的首创EGFRxCDCP1双特异性抗体药物偶联物

讲者

Pamela Holland, PhD

讲者机构

InduPro, Inc.

背景

EGFR是开发针对EGFR突变肺癌的有效抗癌疗法(包括酪氨酸激酶抑制剂和双特异性EGFR-MET抗体)的已验证靶点。然而,尽管野生型EGFR在非小细胞肺癌中频繁过表达,针对其他肺癌亚型的EGFR靶向疗法的开发仍然有限,这通常是由于靶向毒性限制了治疗窗口。我们利用InduPro专有的膜互作组学(MInt)平台,鉴定了与肿瘤细胞上EGFR空间共定位的蛋白质。该平台能够无偏倚地绘制肿瘤微环境中细胞表面蛋白邻域图谱,并促进对恶性细胞的精准双靶向。我们鉴定出含CUB结构域蛋白1(CDCP1)为一种与EGFR固有邻近的肿瘤相关邻近抗原(TAPA)。与EGFR类似,CDCP1在多种癌症中过表达,并在致癌信号传导和转化中发挥关键作用。在某些癌症或转移性环境中,CDCP1被蛋白水解切割,但切割片段仍紧密关联且构象变化极小。我们的发现促成了IDP-001的开发,这是一种靶向EGFR和CDCP1的双特异性ADC,通过工程化半胱氨酸以DAR为2偶联vcMMAE连接子-载荷。本文报告了IDP-001的临床前特征及其在肺癌中临床开发的依据。

方法

使用验证过的抗体通过免疫组织化学在肿瘤微阵列上评估EGFR和CDCP1表达。通过生物层干涉法评估IDP-001的结合亲和力,并使用流式细胞术在一系列具有不同EGFR和CDCP1表达水平的人癌细胞系和原代细胞上进行评估。在经或不经过纤溶酶处理以诱导CDCP1切割的细胞上,评估IDP-001对切割型和未切割型CDCP1的结合。通过Western blotting评估经EGF和/或IDP-001处理的细胞培养物中的EGF信号传导。在具有不同EGFR和CDCP1表达水平的癌细胞系中体外评估IDP-001的内化和细胞毒性。在CDX和PDX模型中检查体内疗效。在食蟹猴中评估毒理学和药代动力学。

结果

免疫组织化学显示,EGFR和CDCP1在多种肿瘤类型和转移性环境中高度共表达,而在正常组织中共表达极少。IDP-001可与具有不同EGFR和CDCP1表达水平的癌细胞结合。在多种具有不同EGFR和CDCP1表达水平的细胞系中,与单特异性EGFR和CDCP1二价单克隆抗体相比,IDP-001表现出增强的内化和细胞毒性。CDCP1切割不影响IDP-001的结合或疗效。IDP-001的EGFR结合臂被设计为降低亲和力,并靶向一个保留EGF信号传导的非阻断表位。IDP-001对EGF介导的AKT和ERK磷酸化影响极小。IDP-001在多个非小细胞肺癌CDX和PDX模型中显示出强效且选择性的抗肿瘤活性,涵盖鳞状细胞癌和腺癌组织学类型。在食蟹猴的重复给药毒理学研究中,IDP-001在测试的最高剂量下表现出良好的耐受性,并展现出基于MMAE的ADC特征性药代动力学特征。

结论

IDP-001的设计旨在利用肿瘤中常见的EGFR和CDCP1共表达及空间邻近性,从而增强肿瘤选择性细胞毒性。总体而言,本文呈现的临床前数据支持IDP-001作为一种靶向抗癌疗法的研究性应用,该疗法具有基于EGFR/CDCP1双靶向和增强抗肿瘤活性的差异化机制。

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评论
08月27日
武亚东
首都医科大学附属北京友谊医院 | 肿瘤科
好好学习天天向上