2026年世界肺癌大会（WCLC）将于当地时间9月12日至15日在韩国首尔召开。作为肺癌领域重要的国际学术盛会，WCLC汇聚全球肺癌筛查、诊断、分期及治疗领域的最新研究进展与前沿成果。本届大会OA13专题“Resistance, Rewiring, and Reach: Lung Cancer Biology from Molecules to Metastasis”聚焦肺癌耐药机制、肿瘤生物学重塑及转移演进，多项口头报告将围绕脑转移免疫微环境、空间多组学特征、染色体外环状DNA驱动的肿瘤演化以及新型双特异性ADC的临床前开发等方向展开。【肿瘤资讯】特此整理该专题重要研究，以飨读者。
OA013.01 NSCLC脑转移患者接受ICI治疗期间脑脊液中的颅内应答特征及外周-颅内免疫关联
英文标题
OA13.01 Intracranial Responders in Cerebrospinal Fluid and Peripheral-Intracranial Immune Linkage During ICI Therapy in NSCLC Brain Metastases
讲者黎扬斯（广东省肺癌研究所；广东省人民医院）
背景
脑转移（BM）是NSCLC常见且棘手的并发症。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）已显著改变晚期NSCLC的治疗格局，但伴脑转移患者的颅内疗效仍存在较大异质性。因此，亟需寻找能够预测颅内ICI疗效的生物标志物，并进一步阐明其潜在免疫学机制。
方法
研究纳入计划接受ICI为基础治疗的NSCLC脑转移患者，于基线及治疗过程中纵向采集脑脊液（CSF）和外周血单个核细胞（PBMCs），分别进行单细胞RNA测序（scRNA-seq，n=20）和T细胞受体（TCR）测序（n=15）。在条件允许的情况下，同时获取配对的脑转移瘤组织，并结合外部数据集进行整合分析，共纳入20例脑转移瘤组织样本。研究还建立了3个独立患者队列（共n=64），用于评估不同队列间研究结果的一致性。
结果
通过高维单细胞分析，研究系统描绘了NSCLC脑转移患者接受ICI治疗过程中，CSF、PBMCs及脑转移瘤微环境中的细胞动态变化图谱。在异质性免疫细胞群中，研究发现，CSF中的CD4+PDCD1+CXCR6+ T细胞亚群与ICI治疗后的颅内应答呈正相关，提示其有望成为一种微创的颅内疗效预测生物标志物（图1）。
进一步的转录组及功能分析显示，该细胞亚群在CSF与脑转移瘤免疫微环境中呈现高度相似的特征，提示其可能参与局部抗肿瘤免疫反应。此外，TCR谱系分析显示，配对CSF与PBMC样本之间存在较高程度的TCR克隆型重叠，其中包括部分共同扩增的克隆，提示外周T细胞可能参与ICI治疗过程中颅内免疫应答的形成（图2）。
结论
研究发现，CSF中的CD4+PDCD1+CXCR6+ T细胞亚群有望作为预测NSCLC脑转移患者ICI治疗颅内应答的潜在生物标志物。此外，CSF与PBMC之间较高程度的TCR克隆型共享，进一步支持这样一种可能机制：外周激活的T细胞可能参与脑转移微环境中的免疫应答。
OA13.02 NSCLC中TROP2的空间转录组与蛋白组图谱揭示RNA-蛋白表达不一致及其与肿瘤微环境的关联
英文标题
OA13.02 Spatial Transcriptomic and Proteomic Mapping of TROP2 in NSCLC Reveal RNA-protein Discordance and Tumor Microenvironment Associations
讲者Jessy Deshane, PhD（Birmingham, USA）
背景
靶向TROP2的抗体药物偶联物（ADC），包括datopotamab deruxtecan和sacituzumab govitecan，已获批或正在开展NSCLC临床开发。然而，既往临床试验尚未证实免疫组化（IHC）检测的TROP2表达可作为治疗应答的预测生物标志物。目前，NSCLC中TROP2 RNA和蛋白表达的配对空间分析，以及其与肿瘤微环境（TME）的关系仍缺乏系统研究。
方法
研究采用GeoMx数字空间分析技术，对NSCLC福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织切片进行检测，分别使用Whole Transcriptome Atlas分析RNA表达，使用Immune Proteomics Atlas分析蛋白表达。根据TissueID、感兴趣区域（ROI）及CD8、肿瘤和间质等空间区室进行RNA与蛋白区段配对，数据经Q3标准化及log₂转换。研究分析TROP2（TACSTD2）RNA与蛋白表达的相关性及高表达与中/低表达分类的一致性，并评价肿瘤区室TROP2表达与不同细胞类型丰度和免疫检查点表达的关系，相关分析在3个独立数据集中重复验证。
结果
研究共获得来自28份组织的152对RNA-蛋白匹配区段，包括44个CD8区段、54个肿瘤区段和54个间质区段。TROP2 RNA与蛋白表达呈负相关（Pearson r=−0.21，FDR<0.05），整体高/中低表达分类一致率为61.1%。在RNA定义为TROP2高表达的区段中，蛋白均为高表达（26/26，100%）；而RNA为中/低表达的区段中，75%（21/28）仍表现为蛋白高表达，显示出明显的不对称性表达不一致
肿瘤TROP2高表达区段具有不同的免疫检查点特征：在腺癌肿瘤区段中，TROP2与TIM-3（HAVCR2，r=0.28）和CD276（B7-H3，r=0.27）呈正相关，与PD-L1呈负相关（r=−0.34）。在所有组织区室中，TROP2表达与中性粒细胞丰度呈正相关（r=0.32），与NK细胞及CD8⁺ T细胞丰度呈负相关（分别r=−0.26和−0.21，均FDR<0.05）。TROP2高表达组CD8⁺ T细胞平均丰度为0.65，中/低表达组为0.76，对应0.86倍变化（FDR<0.05）。蛋白组跨区室分析进一步显示，肿瘤TROP2蛋白表达与CD8及间质区室中的CD47蛋白表达呈正相关，并与IRF3呈负相关。
结论
本研究从空间层面对NSCLC中TROP2 RNA与蛋白表达进行了配对分析，结果显示两者经常存在不一致，且这种差异具有区室依赖性，其中CD8富集区段的负相关最为明显（r=−0.42）。TROP2高表达肿瘤区段还表现出不同的免疫检查点及免疫细胞构成特征，为进一步研究TROP2靶向ADC的生物标志物及联合治疗策略提供了依据。
OA13.03 EGFR突变肺癌中染色体外环状DNA介导的肿瘤演化
英文标题
OA13.03 Extrachromosomal Circular DNA-mediated Evolution in EGFR-mutated Lung Cancer
讲者Jake Lee, MD, PhD（New York, USA）
背景
EGFR突变肺癌的基因组常具有复杂的非整倍体和结构变异，并频繁出现局灶性癌基因扩增；相比之下，由ALK、ROS1等融合癌基因驱动的部分肺癌更多呈近二倍体，非整倍体程度相对较低。尽管EGFR突变肺癌的这一基因组复杂性已得到认识，但癌基因扩增的具体形成机制及其在肿瘤演化中的作用仍不清楚。
方法
研究首先分析MSK-IMPACT临床测序数据，包括2061例EGFR突变肺癌患者的2798份肿瘤样本，以及2946例其他癌基因驱动肺癌患者的3505份样本，后者包括ALK、ROS1和RET融合，KRAS、ERBB2和BRAF热点突变以及MET 14号外显子跳跃等。研究比较不同分子亚型及治疗前后肿瘤的基因组改变特征。随后对74例EGFR突变肿瘤进行bulk全基因组测序（WGS），并采用基因组图分析推断癌基因扩增的形成机制；进一步对7例EGFR突变肺癌进行单细胞WGS，以分析细胞间基因组异质性，同时利用杂交捕获测序纵向追踪游离DNA中染色体外环状DNA（ecDNA）的演化动态。
结果
在Ⅳ期、未经治疗的肺癌中，EGFR突变肿瘤发生局灶性癌基因扩增的比例明显高于其他癌基因驱动型肺癌（54% vs 33%；OR=2.36，P=4.37×10⁻²²）。与治疗前肿瘤相比，接受一线奥希替尼治疗后的样本中局灶性扩增更加常见（57% vs 68%；OR=1.56，P=0.0012），涉及MET、ERBB2等耐药相关癌基因，也包括TERT等EGFR突变肺癌中反复扩增的基因。
bulk WGS显示癌基因扩增可由多种机制产生：11例肿瘤具有断裂-融合-桥循环（breakage-fusion-bridge cycle）的基因组特征，涉及EGFR和CCNE1等关键癌基因；另有12例检测到环状基因组图结构，提示MDM2、CDK4、MET和NKX2-1等癌基因可能通过ecDNA发生扩增。单细胞WGS进一步在3例肿瘤中发现4种ecDNA，高水平扩增伴明显的细胞间拷贝数差异，与ecDNA在有丝分裂过程中不对称分配的特征一致。多个癌基因或耐药相关基因可位于同一种或不同ecDNA上，从而在子细胞中发生共同或独立遗传。血浆纵向追踪显示，治疗压力下不同ecDNA具有高度动态的演化轨迹，并伴随克隆多样化。
结论
研究结果表明，ecDNA可能是EGFR突变肺癌基因组演化的重要机制，可同时参与癌基因扩增、瘤内异质性形成及治疗耐药。其在EGFR突变肺癌中的发生率，以及对肿瘤表型和临床结局的具体影响，仍需进一步通过更大规模的单细胞研究明确
OA13.04 IDP-001的临床前特征研究：一种用于肺癌的首创EGFR×CDCP1双特异性抗体药物偶联物（ADC）
英文标题
OA13.04 Pre-Clinical Characterization of IDP-001, a First-in-Class EGFRxCDCP1 Bispecific Antibody Drug Conjugate for Lung Cancer
讲者Pamela Holland, PhD（Seattle, USA）
背景
EGFR是EGFR突变肺癌治疗药物开发的已验证靶点，相关药物包括酪氨酸激酶抑制剂和EGFR-MET双特异性抗体。尽管野生型EGFR在NSCLC中常过表达，但针对其他肺癌亚群开发EGFR靶向治疗仍较有限，原因常在于靶向毒性限制治疗窗。研究者采用InduPro专有的膜相互作用组学（MInt）平台，识别肿瘤细胞表面与EGFR空间共定位的蛋白。该平台可无偏映射肿瘤微环境中的细胞表面蛋白邻域，并支持对恶性细胞进行精准双靶向。研究将CUB结构域蛋白1（CDCP1）鉴定为与EGFR固有邻近的TAPA（肿瘤相关邻近抗原）。与EGFR类似，CDCP1在多种癌症中过表达，并在致癌信号和转化中发挥关键作用。在某些癌症或转移情境中，CDCP1可发生蛋白水解切割，但切割片段仍与全长蛋白紧密结合，构象变化很小。基于这些发现，研究者开发了IDP-001：一种靶向EGFR和CDCP1的双特异性ADC，通过工程化半胱氨酸偶联vcMMAE连接子-载荷，药物抗体比（DAR）为2。本报告介绍IDP-001的临床前特征及其在肺癌中开展临床开发的依据。
方法
研究采用经验证抗体通过IHC评估肿瘤组织芯片中的EGFR和CDCP1表达；通过生物层干涉技术及流式细胞术，在具有不同EGFR和CDCP1表达水平的人肿瘤细胞系和原代细胞中评价IDP-001结合能力。通过有无纤溶酶处理诱导CDCP1裂解，比较IDP-001对裂解型和未裂解型CDCP1的结合。采用Western blot评价EGF和/或IDP-001处理后的EGF信号通路变化，并在体外评价IDP-001的内化及细胞毒性。体内疗效在细胞系来源异种移植（CDX）和患者来源异种移植（PDX）模型中进行验证，同时在食蟹猴中评价毒理学和药代动力学特征。
结果
IHC显示，EGFR和CDCP1在多种肿瘤及转移性病灶中具有较高共表达，而在正常原发组织中的共表达相对有限。IDP-001可结合不同EGFR和CDCP1表达水平的肿瘤细胞。与单靶点EGFR或CDCP1二价单抗相比，IDP-001在多种细胞系中表现出更强的内化和细胞毒作用，且CDCP1裂解并未明显影响其结合能力或抗肿瘤活性。
IDP-001的EGFR结合臂经过降低亲和力设计，并靶向不阻断EGF信号的表位，因此对EGF介导的AKT和ERK磷酸化影响较小。在多种NSCLC CDX和PDX模型中，包括鳞癌和腺癌模型，IDP-001显示出较强且具有选择性的抗肿瘤活性。在食蟹猴重复给药毒理学研究中，最高测试剂量下总体耐受性良好，其药代动力学特征与MMAE类ADC基本一致。
结论
IDP-001利用肿瘤细胞中EGFR与CDCP1的共表达及空间邻近特征，旨在提高对肿瘤细胞的选择性杀伤。现有临床前结果显示，该EGFR×CDCP1双靶向ADC具有进一步开展肺癌临床研究的潜力，但其疗效和安全性仍需后续临床试验验证。
排版编辑：肿瘤资讯-Yume
苏公网安备32059002004080号
