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脂肪也会“助攻”肿瘤？CAA驱动肿瘤进展的机制与治疗新思路

08月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，越来越多的证据表明，脂肪组织远非被动的能量储存库；它是一种具有动态功能的内分泌器官，在包括肿瘤发生在内的多种生理与病理过程中发挥着关键作用。在肿瘤微环境（TME）中，紧邻恶性细胞的脂肪细胞通常会发生表型与功能转化，成为癌症相关脂肪细胞（CAA），可主动促进肿瘤进展、转移及治疗耐药。8月25日，Signal Transduction and Targeted Therapy发表的一篇综述全面梳理了CAA在肿瘤进展中生物学与分子作用的最新研究进展。

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CAA呈现出去分化的形态特征、脂解表型及分泌组改变，为肿瘤细胞的增殖与侵袭提供支持。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，CAA分泌的 CXCL8 与 FUCA2 参与促进肿瘤转移及免疫治疗耐药，进一步凸显了该类细胞的临床治疗价值。同时，CAA还可通过基质金属蛋白酶（MMPs）与胶原酶诱导细胞外基质（ECM）重塑，为癌细胞迁移创造条件。

新兴研究指出，靶向CAA、或阻断其与肿瘤细胞的双向通讯，是一条极具潜力的治疗路径。例如，近期研究发现CAA中 FAM3C 的表达是增强乳腺癌（BC）细胞存活与转移能力的关键调控因子；与此同时，靶向 SAA1 与瘦素通路的干预手段已在临床前研究中展现出抑制 CAA 诱导肿瘤进展的疗效。与之类似，靶向外泌体通路或代谢重编程也有望逆转 CAA 介导的恶性进程。

靶向脂肪 - 肿瘤轴的转化障碍与临床研究现状

干扰促肿瘤脂肪细胞的调控通路，可能会连带破坏全身能量平衡。以脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL/PNPLA2）为例：尽管肿瘤周边的脂解作用可为 β- 氧化与肿瘤侵袭进程供能，但 ATGL 对全身甘油三酯的代谢调控不可或缺。目前肿瘤学临床前研究已证实 ATGL 是肿瘤代谢可塑性的驱动因子，但目前已知的强效抑制剂 atglistatin 仅对小鼠 ATGL 具有选择性，对人类 ATGL 无活性，这凸显了转化研究的差距 ——NG497 等人源选择性工具化合物才刚刚开始用于解析其在人体组织中的急性内分泌效应。

此外，人类 PNPLA2 功能缺失会导致中性脂质贮积性肌病与心肌病，这提示全身抑制 ATGL 可能存在潜在安全风险。从实际应用角度，可能需要采用CAA选择性递送、间歇给药，或是底物保留型联合方案（例如脂肪酸摄取阻断 + 部分脂肪酸氧化抑制），以在抑制肿瘤能量供应的同时维持代谢稳态。

在胰腺导管腺癌（PDAC）中，致密的细胞外基质、升高的间质压力与灌注不足共同限制了药物的渗透；其中富含透明质酸的基质是导致血管塌陷、药物递送失败的关键因素。聚乙二醇透明质酸酶 α（PEGPH20）的 Ⅲ 期 HALO-301 试验显示，在吉西他滨 / 白蛋白结合型紫杉醇基础上联用该药物并未改善患者结局，这提示仅 “基质清除” 是不够的，可能需要更精准的患者分层或联合其他作用机制的治疗策略。

肿瘤穿透肽（iRGD/CEND-1）是极具潜力的替代方案，它可瞬时开放神经纤毛蛋白 - 1 依赖的转运通路，提升联用药物的肿瘤递送效率；CEND-1 已完成早期临床评估，获得了支持其人体药代动力学特征与肿瘤选择性的数据，目前正在开展针对转移性 PDAC 的临床试验。

相关靶点的临床研究现状

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图：靶向CAA的新兴治疗策略

LCN2 阻断策略。目前相关证据均来自临床前研究：抗 LCN2 抗体可在模型中抑制肿瘤表型，多项临床研究也将 LCN2 用作生物标志物，但迄今为止尚未有已注册的肿瘤学临床试验验证 LCN2 中和疗法的疗效，这既反映了其生物学功能的复杂性（作用具有情境依赖性），也涉及铁代谢调控相关的安全性考量。

ATGL 抑制策略。目前尚无已注册的人体肿瘤学临床试验。工具类抑制剂已在体外 / 体内实验中展现出与抗肿瘤相关的生物学效应，在非肿瘤模型中也显示出心血管代谢效应，但物种选择性与全身安全性仍是主要障碍。

渗透增强剂。CEND-1（一种 iRGD 衍生物）已进入 PDAC 的早期临床研究阶段，是目前临床进展最快的基质屏障突破方案。综上，这些现状提示应采取分阶段转化策略：优先开发药物递送平台（CEND-1、智能纳米载体）以提升肿瘤内药物暴露量；实现 CAA 限制性的靶点作用（例如基质靶向递送药物、空间受限型蛋白降解剂 PROTAC）；将机制性药效动力学评估（脂肪 / 肿瘤活检、空间组学）纳入临床试验，在确认靶向效应的同时避免代谢失代偿。

从临床前信号到临床潜力的转化路径

将靶向 CAA 的治疗概念从小鼠模型转化至临床应用，需满足三个核心实际条件：一是在发挥靶向疗效的同时不引发全身代谢损伤；二是实现药物向致密、灌注不足、富含脂肪的肿瘤微环境（尤其是 PDAC）的可靠递送；三是建立完善的人体药理学数据，并匹配清晰的注册申报终点。这些并非抽象的障碍，而是决定一个机制性概念能否成功落地临床实践的关键。

临床前研究中，通过 ATGL 抑制脂肪细胞脂解的策略极具潜力 —— 基因敲低与 atglistatin 均可抑制脂解及肿瘤能量供应，但物种选择性差异与全身脂质稳态调控的复杂性，为临床转化带来了挑战。Atglistatin 仅对小鼠具有选择性；直到近期才研发出一种人源选择性、可逆的 ATGL 抑制剂（NG-497），其体外选择性表现优异，但目前尚未获得人体疗效数据。

此外，临床肿瘤数据表明，ATGL 是晚期前列腺癌的确切治疗靶点；但持续阻断脂解带来的全身不良反应 —— 肝脂肪变性、肌病、疲劳 —— 必须在早期临床试验中提前预判并进行前瞻性监测。LCN2 中和疗法也需注意同样的问题：尽管临床前研究依据充分，但 LCN2 参与铁代谢调控与固有免疫功能，因此需采用分阶段剂量递增方案，同步监测铁代谢指标与感染风险，并以脂肪 / 肿瘤组织的早期药效动力学（PD）读数作为主要评估指标，而非仅关注肿瘤应答。

药物递送是第二大瓶颈。PDAC 中的促纤维增生反应与低灌注状态限制了肿瘤内药物浓度；此前采用 PEGPH20 “开放” 基质的尝试在 Ⅲ 期试验中失败，进一步说明若无法实现可靠的药物递送与肿瘤控制，单纯的基质重塑是远远不够的。

相比之下，肿瘤穿透肽提供了切实可行的解决方案。靶向 αv 整合素 / 神经纤毛蛋白 - 1（NRP-1）的多肽 CEND-1，在联合白蛋白结合型紫杉醇 / 吉西他滨的首次人体开放标签研究中展现出可接受的安全性、明确的药物递送生物学效应与令人鼓舞的抗肿瘤活性；专项药代动力学 / 体内分布研究也验证了其作用机制与给药方案的合理性。平台技术的进步 —— 例如基于 iRGD 的免疫偶联物，可同时实现药物递送与 T 细胞招募 —— 进一步展现了配体引导的载体系统，如何与免疫治疗或代谢药物联用，靶向作用于脂肪 - 肿瘤交界面。

要填补转化研究的缺口，需采用窗口期与新辅助试验设计，同步进行配对样本采集（皮下 / 内脏脂肪与肿瘤组织），并设定基于机制的药效动力学终点：脂解相关读数（ATGL 活性、甘油 / 游离脂肪酸通量）；交界面脂质转运（CD36 表达；¹⁸F-FTHA PET 评估脂肪酸摄取）；炎症 / 细胞外囊泡特征（IL-6、CCL2；细胞外囊泡脂质组分）；脂肪 - 肿瘤毗邻关系的空间量化指标。

对于递送增强类药物（如 CEND-1），应前瞻性地将联用药物的肿瘤内浓度与基质穿透深度，纳入药效动力学成功标准。对于靶向 LCN2 或 ATGL 的治疗策略，早期联合治疗方案（例如 ATGL 抑制 + 糖酵解阻断）适合采用适应性试验设计，并预设代谢毒性终止规则。

简言之，LCN2 与 ATGL 靶点的临床前研究成果在生物学层面证据充分；而临床成功的关键，将取决于具备人源选择性的工具药物配合严谨的代谢安全管理、在促纤维增生肿瘤中验证有效的递送平台（CEND-1），以及以机制性药效动力学终点（而非仅肿瘤应答）为核心的临床试验设计，从而降低后期研发的风险。

参考文献

[1] Shi, J., Abdel-Ghany, S., Abdel-Fattah, M. et al. Cancer-associated adipocytes: metabolic reprogramming, crosstalk and therapeutic implications in tumor progression. Sig Transduct Target Ther 11, 347 (2026). https://doi.org/10.1038/s41392-026-02820-3

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