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2026 WCLC丨HER2突变非小细胞肺癌患者接受宗格替尼治疗后的获得性耐药：Ⅰb期Beamion LUNG-1研究

08月30日

编译：肿瘤资讯

来源：2026 WCLC

Session Type

Mini Oral

Session Title

MO12 Closing The Gaps In Driver Altered NSCLC: Moving Beyond Current Boundaries

摘要号

MO12.05

英文标题

Acquired Resistance to Zongertinib Treatment in Patients With HER2-Mutant NSCLC: Phase Ib Beamion LUNG-1 Study

中文标题

HER2突变非小细胞肺癌患者接受宗格替尼治疗后的获得性耐药：Ⅰb期Beamion LUNG-1研究

讲者

David Planchard , France

讲者机构

Institut Gustave Roussy, Thoracic Group and International Centre for Thoracic Cancers

引言

宗格替尼是一种不可逆酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制HER2，同时避免抑制EGFR，从而尽可能减少与EGFR抑制相关的毒性。宗格替尼近期已获得美国加速批准，用于治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌患者。Beamion LUNG-1研究（NCT04886804）是一项在HER2突变晚期或转移性非小细胞肺癌患者中开展的宗格替尼Ⅰb期临床试验。本研究对基线和疾病进展时均具有配对肿瘤活检组织及相应血浆样本的患者进行分析，旨在评估宗格替尼治疗后潜在的获得性耐药机制。

方法

Ⅰb期研究包括5个全球患者队列，入组人群均为HER2突变晚期或转移性非小细胞肺癌患者。患者每日一次口服宗格替尼120 mg或240 mg，直至疾病进展、出现不可接受的药物毒性或撤回知情同意。研究者从基线和疾病进展时采集的肿瘤组织中提取DNA和RNA。采用TruSight Oncology 500（TSO500）检测方法分析肿瘤DNA，以识别获得性致癌驱动基因改变。通过肿瘤RNA测序评估HER2下游或不依赖HER2的差异基因表达和信号通路激活情况。同时，采用AVENIO检测方法分析配对血浆样本中的循环肿瘤DNA。

结果

Ⅰb期研究共治疗322例患者。在肿瘤DNA分析中，6例患者的基线和疾病进展时配对组织样本具有可评估的DNA文库。研究者发现了仅在疾病进展时出现而基线时未检出的新获得性基因改变，涉及HER2（3例）、CDKN2A（3例）、EGFR（1例）、ERBB4（1例）和TP53（1例）。新获得的HER2突变包括S783C和T862A。在所有可获得的样本中，均未检测到HER2 C805S突变或HER2扩增。循环肿瘤DNA分析也支持上述变异层面的发现，具体的患者个体分析结果将在后续报告中公布。
在肿瘤RNA分析中，11例患者的配对组织样本具有可评估的RNA文库。尽管样本量有限，转录组分析仍提示疾病进展时存在较为一致的信号通路及转录因子信号变化模式。首先，MYC靶基因、E2F/细胞周期及mTORC1相关程序上调，提示增殖信号增强。其次，研究发现代谢重编程的证据，主要表现为氧化磷酸化增强，提示在治疗选择压力下，代谢活跃的肿瘤亚克隆可能被选择性富集。第三，IFN-γ和IFN-α相关信号减弱，提示疾病进展时肿瘤免疫原性可能降低。
值得注意的是，单基因分析未能显示上述信号通路变化模式，因为不同患者的具体驱动因素并不相同。这表明，患者特异性的分子耐药机制可能最终汇聚为相似的下游信号通路改变。

结论

对HER2突变晚期或转移性非小细胞肺癌患者肿瘤样本的分析显示，宗格替尼治疗后的耐药机制具有明显异质性。尽管获得性逃逸机制多种多样，但总体呈现出较为一致的逃逸模式，包括肿瘤细胞增殖增强、代谢重编程以及肿瘤免疫原性可能下降。总体而言，这些发现强调，在疾病进展时有必要依据分子检测结果，为患者制定个体化治疗策略。