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方健教授：突破免疫沙漠屏障，塔拉妥单抗改写ES-SCLC二线治疗格局

08月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的10%~15%，侵袭性强，易复发，约70%的患者初诊时即为广泛期SCLC（ES-SCLC），5年总生存（OS）率为12~30%¹。SCLC对初始铂类化疗虽高度敏感，但缓解十分短暂，大多数患者出现快速复发耐药。近年来，PD-L1抑制剂联合化疗确立了ES-SCLC一线标准地位，但对于一线治疗失败后的二线治疗，过去三十年间几无突破。ES-SCLC二线治疗存在巨大而迫切的未满足需求。在此背景下，靶向DLL3的T细胞衔接器（TCE）应时而生，凭借独特机制和优秀疗效为ES-SCLC患者带来了延长生存的希望。【肿瘤资讯】特别邀请到北京大学肿瘤医院方健教授，梳理塔拉妥单抗成为ES-SCLC二线新标准治疗的机制疗效基础和临床价值，与广大肿瘤医生共同学习。

本期特邀专家——方健教授

方健教授

北京大学肿瘤医院

胸部肿瘤内二科科主任
主任医师、硕士研究生导师
北京肿瘤防治研究会副会长
北京肿瘤防治研究会肺癌分委会主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向委员会副主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌委员会委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
中国抗癌协会老年专业委员会执行委员
国家药监局药品审评专家

ES-SCLC 免疫疗效瓶颈背后的机制

SCLC是典型的 "免疫沙漠" 肿瘤，其免疫逃逸的核心机制在于肿瘤细胞主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子的系统性表达下调乃至缺失。在正常抗肿瘤免疫应答中，内源性CD8阳性细胞毒性T细胞需要凭借T细胞受体（TCR）识别由MHC-I递呈的肿瘤抗原肽，才能形成免疫突触并启动杀伤。SCLC细胞通过表观遗传修饰主动沉默MHC-I相关分子，使肿瘤对循环T细胞"隐身"，从而逃避免疫监视²。

目前临床常用的PD-1/PD-L1抑制剂的作用本质是"松开免疫刹车"，其前提是T细胞已通过MHC-I途径识别肿瘤。当MHC-I递呈途径被破坏、T细胞无法识别肿瘤时，单纯解除PD-1/PD-L1抑制便难以奏效。这正是免疫检查点抑制剂在SCLC中遭遇疗效瓶颈的重要深层机制。

塔拉妥单抗的机制设计：绕开MHC-I屏障，重建免疫突触

Delta样配体3（DLL3）是Notch信号通路的抑制性配体，在正常组织中表达极低且主要定位于胞质，而在SCLC细胞表面异常高表达，阳性率达80%以上，是理想的治疗靶点³。塔拉妥单抗是一种半衰期延长的双特异性T细胞衔接器（TCE），采用静默Fc结构域设计。其分子一端以高亲和力特异性结合肿瘤细胞表面的DLL3，另一端结合T细胞表面的CD3 受体，从而绕过MHC-I抗原递呈限制，直接将T细胞定向募集并拉近至肿瘤细胞，在两者间强制形成免疫突触，激活T细胞释放穿孔素与颗粒酶B，诱导肿瘤细胞溶解与凋亡；同时促进T细胞增殖、增加肿瘤局部效应T细胞浸润⁴。这一机制使塔拉妥单抗兼具免疫治疗的持久缓解与靶向治疗的高缓解率、低脱靶毒性双重优势。值得注意的是，临床前研究显示其在DLL3表达极低（<1000 分子/细胞）时仍能有效杀伤，临床研究中同样无需进行DLL3表达检测即可获益。

临床数据印证塔拉妥单抗疗效优势

II期DeLLphi-301研究纳入既往≥2线治疗失败的SCLC患者，塔拉妥单抗10 mg组确认的客观缓解率（ORR）达40%，中位缓解持续时间（DoR）9.7个月，中位OS达15.2个月，较历史三线治疗不足6个月的中位OS延长一倍有余⁵；中国桥接研究DeLLphi-307确认ORR为39%，与全球人群获益一致⁶。

确证性III期DeLLphi-304研究首次将塔拉妥单抗与二线标准化疗头对头比较，纳入509例含铂化疗后进展的ES-SCLC患者。结果显示，塔拉妥单抗组中位OS达13.6个月，显著优于化疗组的8.3个月（HR=0.60，P<0.001），死亡风险降低40%；ORR为35%（对照组为20%），中位PFS为4.2个月（对照组3.7 个月，HR=0.71）；中位DoR达6.9个月，12个月时仍有41%的应答者保持缓解，而化疗组仅13%⁷。亚组分析显示，无论既往是否接受过免疫检查点抑制剂治疗、铂敏感或铂耐药复发，塔拉妥单抗治疗均显示出一致获益⁷。基于上述证据，NMPA于2026年4月及5月先后批准塔拉妥单抗ES-SCLC三线及二线适应症，NCCN、CSCO等权威指南均已将其纳入推荐，树立了二线治疗新标准。

针对脑转移这一临床难题，2026年ASCO年会上公布的DeLLphi-304事后分析结果显示，脑转移患者中塔拉妥单抗组中位OS 达13.9个月，化疗组仅6.8个月（HR=0.51）；经盲态独立中心审查按mRANO-BM标准评估，中位颅内PFS为6.5（对照组4.2个月，HR=0.40），颅内进展或死亡风险降低60%，颅内完全缓解（CR）率达14.9%⁸。塔拉妥单抗优秀的颅内疗效，为伴脑转移SCLC患者这一预后差的群体带来了新的曙光。

2026年8月10日，塔拉妥单抗正式于中国临床可及，切实为中国ES-SCLC患者带来了新希望。目前，多项研究正在探索塔拉妥单抗在一线及一线维持中联合治疗的疗效和安全性。期待相关研究的新进展能为患者带来更多获益。

安全性管理

塔拉妥单抗的安全性总体可控。DeLLphi系列研究的安全性分析显示，细胞因子释放综合征（CRS）多为1-2级，中位发生时间为给药后16小时，多见于首次或第二次给药；免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）同样多为低级别，多发生于前2个周期。通过阶梯递增给药方案，可以减缓不良反应的发生和严重程度⁹。

塔拉妥单抗用药安全性管理的核心在于 "预防、监测、干预" 三位一体。推荐第1周期分步剂量给药（第1天1 mg，第8、15天10 mg），第1、8天建议住院监测24~48小时，密切观察生命体征及意识、语言、行为等神经系统变化（ICE 评分），后续周期可门诊监测。1~2级CRS以退热、补液等对症支持为主，控制不佳时尽早使用糖皮质激素和/或托珠单抗；ICANS 以暂停用药及糖皮质激素治疗为主，必要时启动多学科协作⁹。

综上，塔拉妥单抗通过靶向DLL3/CD3的双特异性机制，从根源上绕开了SCLC因MHC-I下调所致的免疫逃逸屏障，在二线治疗中实现了显著且持久的生存获益，且安全性可管理，为长久面临瓶颈的SCLC二线治疗带来了突破。塔拉妥单抗凭借优秀疗效，正式获批并被列入指南推荐，成为SCLC标准二线治疗，标志着实体瘤TCE治疗时代的正式开启，为ES-SCLC患者带来了长期生存的新希望。

参考文献

1. Kim SY, Park HS, Chiang AC. Small Cell Lung Cancer: A Review. JAMA. 2025;333(21):1906-1917. doi:10.1001/jama.2025.0560
2. Rudin CM, Brambilla E, Faivre-Finn C, Sage J. Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primer. 2021;7(1):3. doi:10.1038/s41572-020-00235-0
3. Thomas A, Mohindroo C, Giaccone G. Advancing therapeutics in small-cell lung cancer. Nat Cancer. 2025;6(6):938-953. doi:10.1038/s43018-025-00996-1
4. IMDELLTRA Tarlatamab Branded HCP Website.
5. Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(22):2063-2075. doi:10.1056/NEJMoa2307980
6. Chu Q, Zhong D, Chen X, et al. P3.13.34 Tarlatamab Efficacy and Safety in Chinese Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer: Phase 2 DeLLphi-307. J Thorac Oncol. 2025;20(10):S520. doi:10.1016/j.jtho.2025.09.970
7. Mountzios G, Sun L, Cho BC, et al. Tarlatamab in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy. N Engl J Med. 2025;393(4):349-361. doi:10.1056/NEJMoa2502099
8. Mountzios GS, Cho BC, Lammers P, et al. Intracranial efficacy of tarlatamab versus chemotherapy (CTx) as second-line (2L) treatment for small cell lung cancer (SCLC): DeLLphi-304 phase 3 post hoc analysis. J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):8006-8006. doi:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.8006
9. 注射用塔拉妥单抗说明书.

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
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