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2026 WCLC 中国之声 | GRHL3介导的组蛋白乳酸化破坏血脑屏障并促进肺腺癌脑转移

08月26日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯
Session Type

Mini Oral

Session Title

MO03. From Cellular Reprogramming to Immune Escape: Advances in Lung Cancer Biology

摘要号

MO03.07

英文标题

GRHL3-Mediated Histone Lactylation Compromises the Blood-Brain Barrier and Facilitates Brain Metastasis in Lung Adenocarcinoma

中文标题

GRHL3介导的组蛋白乳酸化破坏血脑屏障并促进肺腺癌脑转移

讲者

Zedong Sun(南京医科大学)

背景

脑转移是肺腺癌(LUAD)患者死亡的主要原因,而血脑屏障(BBB)的破坏是脑转移定植过程中的关键早期事件。神经血管单元主要由脑微血管内皮细胞和星形胶质细胞组成,对维持BBB完整性至关重要。然而,LUAD细胞损害内皮-胶质细胞相互作用并穿越BBB的分子机制尚未完全阐明。初步筛查和临床分析将转录因子GRHL3确定为LUAD中BBB破坏和脑转移的潜在驱动因素。

方法

将全基因组GeCKO v2 CRISPR-Cas9筛选与临床LUAD及脑转移标本的转录组学分析相结合,以鉴定BBB穿透的候选调控因子。进一步评估了GRHL3在LUAD组织和脑转移灶中的表达。功能研究采用体外BBB共培养模型、跨内皮迁移实验、TEER和葡聚糖通透性实验,以及体内小鼠和斑马鱼模型。机制研究包括RNA-seq、ChIP-seq、ChIP-PCR、CUT&Tag和乳酸化组学分析,以明确GRHL3驱动的乳酸代谢和组蛋白乳酸化在内皮细胞和星形胶质细胞中的作用。

结果

GRHL3在LUAD和脑转移组织中表达上调,并与晚期分期、远处转移和不良预后相关。GRHL3敲低抑制了LUAD细胞增殖、迁移、侵袭、BBB穿透和脑转移定植。机制上,GRHL3转录激活LDHA、MCT1和MCT4,从而增强糖酵解和乳酸产生。由此产生的富乳酸微环境通过两种协同机制破坏BBB完整性。首先,在内皮细胞中,乳酸增加组蛋白H3K9乳酸化,促进RhoA/ROCK信号通路,降低ZO-1和Occludin表达,并增加BBB通透性。其次,在星形胶质细胞中,乳酸诱导H3K18乳酸化,促进促炎表型,激活NF-kB、HIF-1α和TNF相关通路,并增加IL-6、TNF-α和IL-1β的分泌,进一步损害内皮紧密连接并加剧神经血管单元功能障碍。

结论

GRHL3通过重塑肿瘤乳酸代谢并诱导内皮细胞和星形胶质细胞中组蛋白乳酸化依赖性BBB损伤,促进LUAD脑转移。这些发现支持GRHL3/乳酸/组蛋白乳酸化轴驱动BBB破坏和转移性脑定植的模型,凸显GRHL3作为预防或治疗LUAD脑转移的有前景的治疗靶点。

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评论
08月27日
鲍洁兰
衢州市柯城区人民医院 | 药剂科
好好学习天天向上
08月27日
李江
榆林市第一医院 | 甲状腺外科
学习最新前沿知识
08月27日
乐凌云
余姚市人民医院 | 肿瘤科
感谢分享好好学习