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2026 WCLC 中国之声 | RBM10介导的代谢-免疫交互在EGFR突变肺腺癌脑转移中的作用机制

08月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Mini Oral

Session Title

MO03. From Cellular Reprogramming to Immune Escape: Advances in Lung Cancer Biology

摘要号

MO03.06

英文标题

Mechanisms of RBM10-Mediated Metabolic-Immune Crosstalk Inbrain Metastasis of EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma

中文标题

RBM10介导的代谢-免疫交互在EGFR突变肺腺癌脑转移中的作用机制

讲者

Jie Liu

讲者机构

Harbin Medical University Cancer Hospital

背景

EGFR突变肺腺癌具有较高的脑转移（BrM）发生率，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫检查点抑制剂（ICI）耐药构成关键临床瓶颈，导致预后不良。RNA结合基序蛋白10（RBM10）是EGFR突变肺腺癌伴BrM中的高频突变基因，但其在重塑BrM免疫微环境及介导治疗耐药中的调控机制尚不明确。本研究旨在阐明RBM10调控EGFR突变肺癌BrM中脂代谢-免疫细胞交互的新机制，明确脂代谢、线粒体稳态、MYH9选择性剪接与CXCL8分泌的协同调控网络，为克服TKI和ICI耐药提供理论基础及潜在临床策略。

方法

采用临床样本分析、多组学技术、体外细胞实验及体内动物模型相结合的多层次研究方法。对251例EGFR突变肺腺癌BrM样本进行全外显子测序（WES），分析RBM10突变特征及临床相关性。整合空间转录组学、空间代谢组学及单细胞RNA测序，探索EGFR+RBM10共突变BrM组织中脂代谢及中性粒细胞分布。构建BrM细胞-中性粒细胞共培养体系，采用透射电子显微镜、免疫荧光及流式细胞术验证线粒体转移。交联免疫沉淀测序（CLIP-seq）确认RBM10对MYH9选择性剪接的调控，细胞因子芯片、qPCR及ELISA鉴定关键中性粒细胞趋化因子。多重免疫荧光（mIHC）分析ICI治疗临床样本中RBM10及中性粒细胞极化情况，肺癌类器官及小鼠BrM模型验证脂代谢抑制剂联合TKI/ICI的疗效。

结果

WES显示251例BrM样本中RBM10突变率为12.5%（高频突变中位列第三），RBM10低表达/突变患者奥希替尼治疗后进展迅速且预后不良。空间多组学鉴定EGFR+RBM10共突变区域特异性中性粒细胞富集及脂肪酸氧化（FAO）活性增强，FAO关键酶ACOX1在中性粒细胞富集区高表达。单细胞测序发现共突变患者中性粒细胞极化为N2促肿瘤表型；体外RBM10敲除促进中性粒细胞向肿瘤细胞线粒体转移及肿瘤细胞mtDNA释放。CLIP-seq证实RBM10调控MYH9外显子5选择性剪接，CXCL8被鉴定为RBM10缺失介导中性粒细胞招募的关键因子，其在RBM10缺陷细胞中表达显著上调。mIHC显示ICI无应答者RBM10低表达、N2中性粒细胞浸润增加及PD-L1升高。类器官及动物实验证实脂代谢抑制剂（Triacsin C）或他汀类药物联合TKI/PD-1抑制剂可逆转治疗耐药并抑制BrM进展。

结论

RBM10突变通过诱导异常FAO驱动EGFR突变肺癌BrM中TKI和ICI耐药，其机制为调控MYH9选择性剪接促进中性粒细胞N2极化及线粒体转移，同时RBM10缺失上调CXCL8通过CXCL8-CXCR2轴增强中性粒细胞招募。脂代谢、线粒体稳态、MYH9剪接及CXCL8分泌的协同调控塑造免疫抑制微环境，导致治疗耐药。靶向脂代谢或CXCL8-CXCR2轴联合TKI/ICI可有效逆转耐药，为EGFR+RBM10共突变肺癌BrM提供新型临床策略，并为理解BrM中RNA剪接-脂代谢-免疫细胞交互提供新的理论框架。