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COSMIC-311 研究：卡博替尼治疗既往 VEGFR 靶向治疗后的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者——基于 BRAF 状态的疗效分析[1]
Cabozantinib versus placebo in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer after prior vascular endothelial growth factor receptor-targeted therapy (COSMIC-311): outcomes by BRAF status.
Marcia S. Brose, et al.
Frontiers in Oncology
IF = 3.4
摘要
背景：卡博替尼已获批用于既往接受治疗后的放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC），其依据主要来自 COSMIC-311 研究中卡博替尼较安慰剂显著改善无进展生存期（PFS）的结果。BRAF V600E 突变在分化型甲状腺癌中较为常见，并与不良预后相关。本研究为 COSMIC-311 的计划性探索分析，旨在根据 BRAF 状态评估卡博替尼的疗效和安全性。
方法：本探索性分析纳入 COSMIC-311 研究中具有 BRAF 检测结果的患者。患者既往均接受过 VEGFR 靶向治疗，并按研究方案接受卡博替尼或安慰剂治疗。主要评估指标包括由盲态独立影像评审委员会根据 RECIST v1.1 评估的无进展生存期、肿瘤缓解情况以及安全性，并按 BRAF V600E 突变型和 BRAF 野生型进行分析。
结果：在可评估 BRAF 状态的患者中，BRAF V600E 突变组包括卡博替尼组 17 例、安慰剂组 10 例；BRAF 野生型组包括卡博替尼组 44 例、安慰剂组 30 例。卡博替尼在两类患者中均显示出 PFS 获益。BRAF V600E 突变组中，卡博替尼组中位 PFS 为 9.2 个月，安慰剂组为 1.9 个月，HR 为 0.15；BRAF 野生型组中，卡博替尼组中位 PFS 为 11.1 个月，安慰剂组为 1.9 个月，HR 为 0.23。客观缓解率方面，BRAF V600E 突变组卡博替尼组为 18%，BRAF 野生型组为 11%，而安慰剂组未观察到客观缓解。安全性结果与既往卡博替尼研究基本一致，未发现新的安全性信号。
结论：在既往接受 VEGFR 靶向治疗后的 RAIR-DTC 患者中，卡博替尼相较安慰剂可改善 PFS，且这一获益在 BRAF V600E 突变型和 BRAF 野生型患者中均可观察到。研究结果提示，BRAF 状态不应成为限制卡博替尼后线应用的主要因素，但由于该分析样本量有限，仍需结合临床情况谨慎解读。
这项 COSMIC-311 的 BRAF 亚组分析，聚焦于既往接受 VEGFR-TKI 治疗后进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）患者，评估卡博替尼在不同 BRAF 状态下的疗效和安全性[1]。其临床价值在于，该研究回答了真实诊疗中常见的问题：BRAF V600E 突变是否会影响后线 TKI 治疗获益。
研究结果显示，卡博替尼在 BRAF V600E 突变型和 BRAF 野生型患者中均可延长 PFS。BRAF V600E 突变组中位 PFS 为 9.2 个月，安慰剂组为 1.9 个月；BRAF 野生型组分别为 11.1 个月和 1.9 个月[1]。客观缓解率分别为 18% 和 11% [1]。从临床角度看，卡博替尼的主要价值更偏向于延缓进展和维持疾病稳定，而非快速获得高比例肿瘤缩小。因此，对于肿瘤负荷相对可控、进展速度中等、治疗目标以长期疾病控制为主的患者，该药具有一定应用意义。
安全性方面，卡博替尼的不良反应谱符合多靶点 TKI 特征，常见包括腹泻、手足综合征、高血压、食欲下降、乏力、低钙血症和体重下降等[1]。RAIR-DTC 患者病程通常较长，既往治疗较多，部分患者合并心血管疾病、营养不良或骨转移，因此真实世界应用中不能只关注 PFS 获益，还应重视治疗前评估、早期随访、毒性管理和剂量调整。
进一步看，BRAF V600E 不仅是预后相关分子标志物，也正在成为治疗路径设计的重要依据。COSMIC-311 提示卡博替尼疗效不明显受 BRAF 状态限制，但对于已明确存在 BRAF V600E 突变的患者，是否选择更具分子针对性的治疗同样值得关注。在这一背景下，达拉非尼联合曲美替尼的 III 期研究提供了重要补充证据[2]。该研究显示，联合治疗组中位 PFS 为 12.8 个月，安慰剂组为 3.7 个月，HR 0.38；客观缓解率达 57%，疾病控制率为 88%[2]。这提示达拉非尼联合曲美替尼在 BRAF V600E 突变 RAIR-DTC 中具有较突出的缩瘤潜力，尤其适用于肿瘤负荷较大、症状明显、存在局部压迫风险，或临床上希望尽快获得影像学缓解的患者。
总体而言，RAIR-DTC 的治疗正在从单纯按线数用药，转向结合分子分型、疾病进展速度、肿瘤负荷、既往治疗和患者耐受性的个体化决策。COSMIC-311 亚组分析支持卡博替尼作为后线治疗选择之一[1]，而达拉非尼联合曲美替尼研究则进一步凸显了 BRAF V600E 检测的临床价值[2]。对于 RAIR-DTC 患者，应尽早完善分子检测，并在多学科讨论基础上，综合疗效预期、缩瘤需求和安全性风险制定治疗策略。
靶向NG2可缓解BRAF突变型甲状腺癌细胞对BRAF抑制剂的耐药[3]
Targeting NG2 relieves the resistance of BRAF-mutant thyroid cancer cells to BRAF inhibitors
Fang Sui, et al.
Frontiers in Oncology
IF = 6.2
摘要
BRAF V600E 是一种持续活化的癌蛋白激酶，也是甲状腺癌中最常见的基因改变。然而，靶向BRAFV600E的小分子抑制剂的临床疗效常会受到获得性耐药的限制。本研究发现，神经/胶质抗原2（NG2，又称硫酸软骨素蛋白聚糖 4，CSPG4）在甲状腺癌中表达上调；其表达在BRAFV600E驱动的甲状腺癌小鼠模型中随着肿瘤进展而增加。功能研究表明，NG2 敲除几乎不影响肿瘤生长，但可显著提升 BRAF 突变甲状腺癌细胞对 BRAF 抑制剂 PLX4720 的应答。机制研究表明：BRAF抑制剂阻断ERK依赖的反馈可以激活受体酪氨酸激酶（RTK）信号传导，进而产生药物耐药；NG2敲除能够减弱 PLX4720 所诱发的多种RTK反馈激活，恢复 BRAF 突变甲状腺癌细胞对该抑制剂的敏感性。基于上述结果，本研究提出并验证了一种替代治疗策略：将多激酶抑制剂索拉非尼或仑伐替尼与 PLX4720 联用，间接靶向 NG2，实现对 BRAF 突变甲状腺癌的有效治疗。综上，本研究揭示了 NG2 介导 BRAF 突变甲状腺癌细胞产生 BRAF 抑制剂耐药的全新机制，并为BRAF突变甲状腺癌提供了一种有前景的治疗选择。
BRAF V600E是甲状腺乳头状癌最常见驱动基因突变，该突变不仅与肿瘤侵袭、放射性碘抵抗密切相关，同样是晚期甲状腺癌靶向治疗的重要靶点。针对BRAF V600E突变放射性碘难治分化型甲状腺癌（RAIR-DTC），最新的研究报道显示[2]达拉非尼联合曲美替尼可显著延长中位无进展生存期（PFS）至12.8个月，客观缓解率（ORR）高达57.4%，打破后线治疗困局，基于此研究达拉非尼联合曲美替尼在中国获批用于BRAF V600E RAIR-DTC经治患者的适应症。但肿瘤仍可通过受体酪氨酸激酶（RTK）反馈性激活产生获得性耐药，如何克服耐药是碘难治性 BRAF 突变DTC亟待解决的临床难题。近年来，蛋白聚糖在肿瘤中的作用受到广泛关注 [5]。NG2 属于蛋白聚糖家族，是一种细胞膜大分子抗原、跨膜糖蛋白；作为细胞外蛋白、生长因子及整合素的高亲和力受体，其在肿瘤细胞增殖、转移、存活过程中扮演重要角色。NG2明其能够放大生长因子受体调控的信号通路，其中就包括 ERK 信号的持续活化 [6]。因此NG2 是否参与介导 BRAF 突变甲状腺癌对 BRAF 抑制剂的耐药过程。
该研究系统阐释了 NG2 参与 BRAF 突变甲状腺癌 BRAF 抑制剂耐药的全新分子机制。首先基于 TCGA 数据库及 BRAF V600E转基因小鼠模型证实，NG2 在甲状腺癌中表达上调，且表达水平随肿瘤进展升高，NG2 表达与 ERK 磷酸化水平呈正相关。体内外功能实验发现，单纯敲除 NG2 几乎不影响甲状腺癌细胞增殖和成瘤能力；但在给予 BRAF 抑制剂 PLX4720 干预后，NG2 敲除可显著恢复肿瘤细胞对 BRAF 抑制剂的药物敏感性，抑制肿瘤生长。
进一步研究证实NG2 参与维持 EGFR、FGFR、HER2、IGF‑1R、VEGFR、PDGFR等多条 RTK 的活性，提示上述 RTK 及其下游通路参与介导 BRAF 突变甲状腺癌细胞对 BRAF 抑制剂的耐药。而 NG2 缺失能够显著削弱 BRAF 抑制剂诱导的多种 RTK 反馈磷酸化，阻断下游 MAPK 及 PI3K AKT 信号复燃，逆转耐药表型。基于 NG2 调控的 RTK 恰好是多激酶抑制剂索拉非尼、仑伐替尼的作用靶点，基于上述发现，本研究提出一种间接靶向 NG2 的治疗策略：将索拉非尼或仑伐替尼与 BRAF 抑制剂联合，用于 BRAF 突变甲状腺癌。该研究进一步开展联合给药策略验证：BRAF 抑制剂联合索拉非尼或仑伐替尼可显著抑制 BRAF 突变甲状腺癌移植瘤生长，有效抑制 RTK 及其下游信号的反馈激活，为克服 BRAF 抑制剂耐药提供转化新思路。
本研究的亮点在于揭示 NG2 是连接 BRAF MEK ERK 通路与 RTK 代偿激活的关键分子，拓展了 BRAF 突变甲状腺癌靶向耐药的分子机制。同时，立足已临床获批的多激酶抑制剂提出联合治疗方案，具备较好的转化价值。但该研究仍存在一定局限性：全部结论来自细胞系及动物模型，尚缺乏临床样本验证 NG2 表达与 BRAF 抑制剂疗效的相关性；目前尚无临床可用 NG2 靶向药物，“靶向 NG2” 尚处于临床前阶段；联合给药方案的药物毒性、最佳给药剂量、真实世界临床获益仍有待临床试验进一步确认。
从临床角度看，BRAF 突变甲状腺癌同时面临放射性碘抵抗与BRAF 靶向药物耐药双重困境。该研究提示，对于 BRAF 突变晚期甲状腺癌，BRAF 抑制剂联合多激酶抑制剂（仑伐替尼 / 索拉非尼）具备潜在应用前景。未来需要更多临床研究评估该联合方案在碘难治性 BRAF 突变甲状腺癌中的疗效与安全性，同时进一步探索 NG2 作为疗效预测生物标志物的临床价值。
1. Brose MS, et al. Front Oncol. 2026;16:1748566.
2. Gao M, et al. Lancet Oncol. 2026 Aug;27(8):994-1003.
3. Sui F, et al. Cell Mol Life Sci. 2024 May 25;81(1):238.
4. Pasquale V, et al. Int J Mol Sci . 2020 Sep 9;21(18):6588.
5. Uranowska K,et al. Oncol Rep. 2021 Apr;45(4):14.
排版编辑：Carol
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