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2026 WCLC 中国之声丨SMARCA4缺失驱动肿瘤干细胞向周细胞转化并介导肺癌免疫治疗耐药

08月24日
编译:肿瘤资讯
来源:2026 WCLC
Session Type

Mini Oral

Session Title

MO03 From Cellular Reprogramming to Immune Escape: Advances in Lung Cancer Biology

摘要号

MO03.03

英文标题

SMARCA4 Deficiency Driving Cancer Stem Cell Transformation Into Pericytes and Mediating Immunotherapy Resistance in Lung Cancer

中文标题

SMARCA4缺失驱动肿瘤干细胞向周细胞转化并介导肺癌免疫治疗耐药

讲者

X. Zhang

讲者机构

南方医科大学

引言

SMARCA4缺失型肺癌治疗难度较大,其免疫治疗应答率较低,耐药机制也尚未得到充分阐明。

方法

研究回顾性分析了118例接受免疫治疗的SMARCA4突变患者。建立SMARCA4敲除的TC-1和LLC1细胞系及小鼠模型,并给予抗PD-1治疗,随后采用流式细胞术进行分析。构建基因工程小鼠模型KPS(KrasLSL-G12D/+、Trp53fl/fl、Smarca4fl/fl),开展单细胞ATAC测序,并结合UMAP可视化和拟时序分析。采用由Desmin启动子驱动的GPF报告系统进行谱系示踪,分离GFP+细胞后评估其致瘤性并进行免疫荧光检测。在KPS模型原发肿瘤细胞中,通过qPCR定量检测周细胞相关标志物。采用SMARCA2/4降解剂ACBI1处理H1975细胞,并进行ATAC测序,以评估染色质可及性变化。

结果

SMARCA4突变患者接受免疫治疗后的无进展生存期(PFS)显著缩短。在体内,SMARCA4缺失可诱导抗PD-1治疗耐药,同时伴随肿瘤免疫微环境重塑,表现为CD8+ T细胞浸润减少和中性粒细胞聚集增加。KPS肿瘤的单细胞ATAC测序结果显示,SMARCA4缺失促进肿瘤去分化,增强肿瘤干性和转移潜能,并与上皮-间质转化(EMT)及周细胞特征相关。谱系示踪进一步证实,SMARCA4缺失可诱导癌症干细胞向周细胞样肿瘤细胞发生转分化。免疫荧光结果证实,GFP+谱系示踪细胞与周细胞标志物α-SMA和CD31发生共定位。与此一致,qPCR显示经典周细胞相关基因Acta2、Desmin和Pdgfrb表达上调。从机制上看,H1975细胞的ATAC测序显示,SMARCA4失活增加了周细胞相关基因启动子区域的染色质可及性,包括ACTA2和PDGFRB,提示这种谱系可塑性可能具有表观遗传学基础。

MO0303图1.jpg

图1

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图2

结论

SMARCA4缺失通过表观遗传重编程驱动肺癌癌症干细胞向周细胞样细胞转分化。该过程增强肿瘤干性,促进转移相关特征,并重塑肿瘤微环境,最终导致免疫治疗耐药。


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