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2026 WCLC 中国之声 | SPP1⁺巨噬细胞龛界定与非小细胞肺癌新辅助免疫治疗反应相关的差异性NK细胞状态

08月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Mini Oral

Session Title

MO01. Reprogramming the Battlefield: Immune Niches, Molecular Switches, and Emerging Therapies in Lung Cancer

摘要号

MO01.02

英文标题

SPP1⁺ Macrophage Niches Define Divergent NK Cell States Associated With Response to Neoadjuvant Immunotherapy in NSCLC

中文标题

SPP1⁺巨噬细胞龛界定与非小细胞肺癌新辅助免疫治疗反应相关的差异性NK细胞状态

讲者

Zhenshan Zhang

讲者机构

Shanghai Pulmonary Hospital, School of Medicine, Tongji University, Shanghai

背景

非小细胞肺癌（NSCLC）对免疫治疗的原发性耐药以免疫冷表型为特征，伴随固有免疫激活受损。自然杀伤（NK）细胞对于启动抗肿瘤免疫至关重要；然而，耐药肿瘤中功能性NK亚群的特性及其调控机制尚未完全阐明。

方法

我们对接受新辅助治疗并按主要病理缓解（MPR）分层的NSCLC患者配对肿瘤样本进行了整合性单细胞RNA测序和空间转录组学分析。机制研究包括HUWE1和YES1扰动、泛素化及蛋白稳定性分析以及免疫印迹分析。在免疫抑制条件下，通过细胞毒性、细胞因子和代谢实验评估NK细胞功能。免疫荧光和空间分析评估了NK细胞定位及SPP1富集的龛。构建了整合YES1稳定化的CAR-NK平台以评估转化潜力。

结果

在新辅助治疗的NSCLC患者中，我们鉴定出一个独特的YES1⁺ NK细胞亚群，该亚群在MPR肿瘤中富集（约28%-32% vs 约8%-12%），但在无反应者中耗竭，将NK细胞状态与治疗反应相关联。该亚群表现出增强的细胞毒性、炎症信号传导、黏附-细胞骨架程序及代谢韧性，与持续性效应表型一致，并得到单细胞和空间分析的支持。机制上，E3泛素连接酶HUWE1介导了YES1的泛素化依赖性降解。HUWE1过表达增加YES1泛素化并降低其稳定性，而敲低则恢复YES1水平，证实了直接调控作用，并破坏NK细胞代谢稳态、细胞骨架组织和效应功能。空间分析显示SPP1在残余肿瘤区域富集，主要来源于肿瘤细胞和M2型巨噬细胞，形成与NK细胞浸润和功能减少相关的免疫抑制龛。功能上，外源性SPP1在共培养中损害NK细胞的细胞毒性（约降低30%-40%），表明存在直接的微环境抑制。SPP1富集条件还与YES1去稳定化增强相关，将微环境抑制与细胞内泛素介导的信号传导联系起来。综合而言，这些发现定义了一个驱动NK细胞功能障碍和免疫治疗耐药的微环境-泛素调控框架。基于该机制，整合YES1稳定化的CAR-NK细胞在免疫抑制条件下恢复了NK细胞的持久性和细胞毒性（约增至1.6-2.0倍）。

结论

我们确定了SPP1相关免疫抑制龛与HUWE1-YES1轴在新辅助治疗的NSCLC中驱动NK细胞功能障碍和原发性免疫治疗耐药的协同作用。这些发现揭示了一种将治疗反应与固有免疫失败联系起来的微环境-泛素偶联机制，并为同时靶向肿瘤微环境约束和细胞内信号不稳定性的治疗策略提供了理论依据。