比利时鲁汶大学医院Eric Van Cutsem教授以“Personalized treatment of metastatic colorectal cancer: looking to the future”为题，系统梳理了转移性结直肠癌（mCRC）从分子分型指导治疗决策到后线新型药物探索的全程个体化治疗策略，涵盖MSI-H免疫治疗、BRAF/HER2/KRAS靶向治疗、双特异性抗体及ADC等关键前沿进展，勾勒出mCRC从1991年中位OS仅6个月跃升至当前25~40个月的治疗演进全貌，并对未来治疗方向进行了前瞻性展望。
mCRC全程管理模式成熟：多线序贯治疗将OS推向新高度
Eric Van Cutsem教授首先回顾了mCRC系统治疗的药物全景。当前可用药物涵盖细胞毒类、靶向药物（如抗VEGF类贝伐珠单抗/雷莫西尤单抗，抗EGFR类西妥昔单抗/帕尼单抗，TKI类瑞戈非尼/呋喹替尼，以及针对BRAF、HER2、NTRK、KRAS G12C等靶点的精准药物）及免疫检查点抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹木单抗等），尽管各药物在全球不同地区的获批状态存在差异。
与1991年缺乏有效治疗手段、中位OS仅约6个月形成鲜明对比，当前患者通过更多序贯线数、再引入、分子选择指导的靶向治疗、NGS深度测序发现可干预融合基因，以及局部区域治疗（手术、HIPEC、RFA、放射栓塞等）的综合应用，中位OS已提升至25~40个月。
2026 ESMO指南一线治疗：以分子分型为核心决策依据
2026 ESMO mCRC指南明确了一线治疗的分子分层决策框架。对于dMMR/MSI-H患者（ESCAT I-A），免疫治疗为优选策略；对于pMMR/MSS患者，则进一步依据RAS/BRAF突变状态和原发灶部位进行细分。RAS突变患者优选FOLFOXIRI或FOLFIRI联合贝伐珠单抗；BRAF V600E突变患者优选FOLFOX联合恩考芬尼和西妥昔单抗；RAS/BRAF野生型患者则需区分左半（优选化疗联合抗EGFR）与右半（优选FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗）。对于不能耐受联合化疗的患者，氟尿嘧啶联合贝伐珠单抗仍是标准方案。
在分子亚型分布上，RAS突变约占45%，BRAF约8%，HER2约2%，NTRK约1%，其余还包括PIK3CA（5%）、PTEN（8%）等多种低频分子改变。
MSI-H/dMMR mCRC一线免疫治疗：双免联合确立优选地位
对于占mCRC 5%~15%的dMMR/MSI-H人群，免疫检查点抑制剂已彻底改变治疗格局。KEYNOTE-177 III期研究OS分析显示，帕博利珠单抗对比标准化疗一线治疗MSI-H mCRC，中位OS分别为77.5个月与36.7个月，HR为0.73；3年OS率分别为61.4%和50.3%，5年OS率分别为54.8%和44.2%。
CheckMate 8HW研究则进一步探索了双免联合策略。在一线治疗患者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（NIVO+IPI）对比化疗在中心确认的MSI-H/dMMR人群中，中位PFS未达到（vs 5.9个月，HR 0.21，P<0.0001）。NIVO+IPI对比NIVO单药在所有治疗线数的比较同样显示PFS显著获益（HR 0.62，P=0.0003）。基于上述证据，2026 ESMO指南将NIVO+IPI列为MSI-H mCRC一线优选（I, A; MCBS 4）。
BRAF V600E突变mCRC：恩考芬尼三联方案一线获益显著
BRAF V600E突变约见于8%的mCRC患者，预后极差。BREAKWATER研究是改变该亚型治疗实践的里程碑试验。研究显示，恩考芬尼+西妥昔单抗（EC+mFOLFOX6）对比标准治疗一线治疗BRAF V600E突变mCRC，中位OS分别为30.3个月和15.1个月（HR 0.49，P<0.001），在所有预设亚组中均观察到一致获益。
随后报告的队列3（Kopetz S等，Ann Oncol 2026）进一步验证了EC+FOLFIRI方案的疗效，147例患者按照1:1随机分配，EC+FOLFIRI组中位PFS为15.2个月，对照组为8.3个月，HR 0.44；两组的中位OS分别为NE和20.3个月，HR 0.56。这些数据共同支持恩考芬尼联合西妥昔单抗及化疗作为BRAF V600E突变mCRC新的一线标准治疗。
HER2阳性mCRC：从后线向一线推进的靶向治疗探索
HER2扩增/过表达见于2%~3%的mCRC。在化疗耐药的HER2阳性mCRC中，多种抗HER2方案已展现抗肿瘤活性：曲妥珠单抗联合拉帕替尼的ORR为30%（中位DOR 8.7个月），曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的ORR为32%（中位DOR 6.1个月），T-DXd单药的ORR为45.3%（中位DOR 7.0个月），图卡替尼联合曲妥珠单抗的ORR达38.1%且中位DOR长达12.4个月。当前，MOUNTAINEER-03 III期研究正在评估图卡替尼联合曲妥珠单抗及mFOLFOX6一线治疗HER2阳性RAS野生型mCRC。
该领域的优化策略包括改善分子筛选（限定IHC 3+或高基因拷贝数）、利用液体活检克服瘤内异质性，以及根据共存RAS突变状态选择方案（如伴RAS突变者优选T-DXd）。
KRAS靶向治疗：从G12C突变特异性抑制到panRAS探索
KRAS G12C突变见于2%~3%的mCRC。CodeBreak 300 III期研究证实Sotorasib（960 mg）联合帕尼单抗对比标准治疗（TAS-102或瑞戈非尼）在经治KRAS G12C mCRC中显著改善PFS（中位PFS 5.6个月 vs 2.2个月，HR 0.49，P=0.006）。然而，KRYSTAL-10研究（adagrasib联合西妥昔单抗 vs 化疗二线治疗KRAS G12C mCRC）为阴性结果。多项一线治疗研究正在推进，包括CodeBreak 301（Sotorasib+帕尼单抗+FOLFIRI vs FOLFIRI±贝伐珠单抗）和KANDLELIT-012（MK-1084+西妥昔单抗+mFOLFOX6 vs mFOLFOX6±贝伐珠单抗）。
在更广的RAS靶向层面，Eric Van Cutsem教授介绍了从突变特异性抑制剂（仅针对单一KRAS突变）到panKRAS抑制剂（覆盖大多数KRAS突变及野生型KRAS）再到panRAS抑制剂（覆盖KRAS/NRAS/HRAS所有突变）的三级分类体系。覆盖范围越广、适用人群越大，但预期耐受性可能越差。目前elironrasib作为RAS-ON抑制剂在19例RAS突变mCRC患者中已观察到40%的ORR，这些泛RAS策略有望覆盖约45%的RAS突变mCRC患者。
双特异性抗体与ADC：新型药物类型开辟治疗新维度
双特异性抗体在mCRC领域正快速推进。靶向EGFR和cMET的amivantamab具有三重机制（EGFR抑制、MET抑制和Fc介导的免疫细胞激活），OrigAMI-2 III期研究正在评估其联合化疗对比西妥昔单抗联合化疗一线治疗KRAS/NRAS/BRAF野生型左半mCRC（N=1000例）。靶向LGR5和EGFR的petosemtamab联合FOLFOX/FOLFIRI一线治疗mCRC的II期数据展现了80%的确认及未确认缓解率（8/10例，左半占比88%），且截至数据截止时所有10例患者均仍在治疗中。靶向PD-1和VEGF的双功能抗体ivonescimab亦已在HARMONi-GI3 III期研究中启动一线治疗探索，对比贝伐珠单抗联合mFOLFOX6用于pMMR mCRC患者（N=600例），排除了MSI-H和BRAF V600E突变患者。
ADC领域，靶向CEACAM5的precemtabart tocentecan（M9140）是值得关注的新药，其以exatecan为载荷、药物抗体比为8，临床前模型显示高效能和旁观者效应。PROCEADE-CRC-03 III期研究（N=1020例）采用1:1:1随机设计，比较precemtabart tocentecan单药、联合贝伐珠单抗以及TAS-102联合贝伐珠单抗，用于经治mCRC，不筛选CEACAM5表达。此外，靶向cMET的ABB-400（III期）、靶向PD-L1的HLX43等多种ADC亦在积极探索中。
pMMR/MSS mCRC的免疫治疗突破口：botensilimab联合方案初现曙光
对于占mCRC绝大多数的pMMR/MSS人群，传统免疫检查点抑制剂疗效甚微。Botensilimab作为Fc增强型多功能抗CTLA-4抗体，联合balstilimab（抗PD-1）在无活动性肝转移的三线及以上MSS mCRC患者中（N=123例）观察到20%的ORR，中位DOR达16.6个月；中位PFS为4.0个月，中位OS达20.9个月，24个月OS率为42%。
肠癌后线治疗的个体化策略与未来展望
Eric Van Cutsem教授最后总结了难治性mCRC的五大方向：有效的联合策略（如TAS-102联合贝伐珠单抗）、新一代抗血管生成药物（如呋喹替尼、瑞戈非尼）、生物标志物选择人群的新型靶向药物（抗HER2、BRAF、NTRK、KRAS G12C及panRAS抑制剂、ADC等）、新型免疫治疗（botensilimab等用于无活动性肝转移的MSS患者），以及液体活检引导的既往有效药物再挑战（如抗EGFR再引入）。这些策略共同回答了临床实践中的关键问题：如何优化治疗排序、如何精准选择患者、患者因素如何影响决策、以及是否确实已有四线五线甚至六线的治疗选择。
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