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从机制看本质：PD-1与CTLA-4双重调控开启晚期NSCLC双免新时代

08月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言:在非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗领域，免疫检查点抑制剂的出现无疑是一场颠覆性的革命。然而，随着临床实践的深入，临床医生逐渐发现单纯依靠PD-1/PD-L1单药治疗在驱动基因阴性的人群中仍存在应答率瓶颈及原发性耐药的挑战。2025年7月，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于PD-L1≥1%的转移性NSCLC一线治疗，并随后被纳入2026版CSCO NSCLC诊疗指南。这一突破性进展的背后，不仅是CheckMate 227等大型临床研究数据的支撑，更是基于“1+1>2”的双重免疫调控机制。双免疗法实现了从免疫应答“启动”到“效应”全过程的精准覆盖，为晚期肺癌患者实现高质量长生存开启了全新的诊疗篇章。

CTLA-4在启动阶段的深度拓宽

机体免疫系统对肿瘤的识别与杀伤始于淋巴结内的T细胞激活，即所谓的“启动阶段”。在这一阶段，抗原呈递细胞（APC）通过MHC分子向初始T细胞展示肿瘤抗原，并由B7分子与T细胞表面的CD28结合提供共刺激信号。然而，CTLA-4作为免疫系统的“第一道刹车”，与CD28竞争性结合B7分子，且其亲和力远高于CD28，从而产生抑制性信号，限制T细胞的早期活化与规模化增殖^1-3。

伊匹木单抗作为一种抗CTLA-4单克隆抗体，其核心科学价值在于能够有效阻断这一负向调节通路。通过中和CTLA-4，伊匹木单抗不仅恢复了B7-CD28介导的共刺激信号，更显著扩大了肿瘤反应性T细胞库的广度与深度。研究表明，CTLA-4抑制剂能诱导新生克隆的T细胞产生，使机体能够识别更多种类的肿瘤抗原，这在应对高度异质性的肺癌组织时显得尤为重要。根据Pardoll DM等人的研究，这种机制是诱导持久抗肿瘤免疫应答的关键第一步¹。

PD-1在效应阶段的精准解锁

如果说CTLA-4控制的是T细胞的“数量”和“种类”，那么PD-1通路则主要调控T细胞在肿瘤微环境（TME）中的“功能”和“执行力”。在免疫循环的“效应阶段”，经过活化的T细胞向肿瘤组织浸润并试图杀伤癌细胞。此时，肿瘤细胞会通过上调PD-L1表达，与T细胞表面的PD-1受体结合，诱导效应T细胞进入耗竭或失能状态⁴。

纳武利尤单抗通过特异性结合PD-1受体，阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的相互作用，从而重新激活处于受抑状态的效应T细胞，恢复其分泌穿孔素、颗粒酶以及干扰素-γ（IFN-γ）的能力5。与CTLA-4主要作用于外周淋巴器官不同，PD-1抑制剂的作用靶点更多集中在肿瘤组织内部。这种对效应阶段的精准解锁，确保了被激活的T细胞能够真正转化为对肿瘤细胞的杀伤力。Brahmer JR等早期的研究已经证实，这种机制能够带来显著的肿瘤退缩和持久的临床缓解⁵。

协同增效的科学逻辑：

全周期覆盖与微环境重塑

双免方案之所以被临床专家寄予厚望，核心在于PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂在机制上的完美互补。这种“双重打击”并非简单的药物叠加，而是在时间和空间维度上实现了全周期的免疫防御。CTLA-4阻断在淋巴结内增加T细胞的“产出”，而PD-1阻断在肿瘤病灶内提升T细胞的“效率”。这种协同效应能够有效克服单药治疗时因抗原呈递不足或T细胞预存量过低导致的原发性耐药。

更为重要的是，双免联合展现出了卓越的肿瘤微环境重塑能力。在许多晚期NSCLC患者中，肿瘤微环境呈现“免疫冷肿瘤”状态，即效应T细胞难以浸润。伊匹木单抗具有IgG1亚型结构，能够通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）清除肿瘤组织中高表达CTLA-4的调节性T细胞（Treg细胞）。Treg细胞是微环境中的主要免疫抑制组分，其被清除后，微环境由抑制态转变为促炎态，从而允许更多CD8+效应T细胞进入病灶发挥杀伤作用^6-8。Wei SC等人的研究进一步证实，双免联合能够显著增加微环境中的T细胞多样性，这种机制上的深度修复是CheckMate 227研究中观察到“长拖尾效应”的生物学基础^9,10。

难治人群的希望：

攻克STK11/KEAP1等突变堡垒

在当前的肺癌精准免疫治疗时代，如何突破STK11、KEAP1等难治突变人群是临床面临的重大课题。既往研究显示，携带这些突变的肿瘤往往呈现低PD-L1表达和高浓度的髓系抑制细胞浸润，对PD-1单药应答较差。然而，CheckMate 227的亚组分析显示，双免方案在这难治人群中观察到了明确的获益趋势¹¹。

从机制上分析，这是由于CTLA-4抑制剂能够通过增加T细胞初始活化，抵消STK11突变导致的免疫启动受阻；同时，通过调节趋化因子谱，减少髓系抑制细胞的负面影响。Skoulidis F等在《Nature》上发表的研究指出，加入CTLA-4单抗后，可以增加CD4+ T细胞亚群并增强免疫激活作用，有效克服STK11/KEAP1突变导致的免疫逃逸^12,13。这种机制层面的破局，使得双免方案可作为针对这类难治人群的优选策略。

总结

综上所述，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的“双免”方案，代表了从单纯的通路阻断向系统性免疫调节的跨越。通过CTLA-4与PD-1的双重调控，该方案不仅在启动和效应阶段协同增效，更通过重塑肿瘤微环境和构建长期免疫记忆，打破了传统治疗的疗效天花板。随着2025年NMPA的获批及2026年CSCO指南的推荐，这种基于严谨机制设计的治疗理念已正式落地临床。对于广大的临床医生而言，深入理解双免背后的科学逻辑，将有助于在实战中更精准地筛选获益人群，为晚期NSCLC患者开启通往“双免长安”的希望之路。

参考文献

1.       Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64.
2.       Mansh M. Yale J Biol Med. 2011 Dec;84(4):381-9.
3.       Kvistborg P, et al. Sci Transl Med. 2014;6(254):254ra128
4.       Buchbinder EI, et al. Am J Clin Oncol. 2016;39(1):98-106.
5.       Brahmer JR et al. J Clin Oncol. 2010;28:3167–3175.
6.       Hong MMY, et al. Cancers (Basel). 2022;14(6):1580.
7.       Tang F, et al. Cell Biosci. 2018;8:30.
8.       Liu Y, et al. Trends Immunol. 2018;39(12):953-956.
9.       Wei SC et al. Cancer Discov. 2018;8:1069–1086.
10.     Wei SC et al. Immunity. 2019;50:1084–1098.
11.     Ramalingam S et al. 2021 ESMO IOl. Abstract 4O.
12.     Skoulidis F, et al. Nature. 2024 Nov;635(8038):462-471.
13.     Cheng W, et al. J Hematol Oncol. 2024;17(1):54.

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