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2026 WCLC 中国之声丨表观遗传失调使E2F1激活介导EGFR突变型肺腺癌的神经内分泌转化

08月21日

编译：肿瘤资讯

来源：2026 WCLC

Session Type

Oral

Session Title

OA05 From Discovery to Practice in SCLC: Redefining Standards of Care and the Next Generation of Targeted Therapies

摘要号

OA05.03

英文标题

Epigenetic Dysregulation Permits E2F1 Activation-Mediated Neuroendocrine Transformation inEGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma

中文标题

表观遗传失调使E2F1激活介导EGFR突变型肺腺癌的神经内分泌转化

讲者

Z. Xia

讲者机构

江苏省肿瘤医院

引言

谱系可塑性是驱动肺癌治疗耐药的主要逃逸机制之一。在EGFR突变型肺腺癌（LUAD）中，组织学转化为神经内分泌（NE）肿瘤代表了一种尤其致命的演变轨迹。尽管TP53和RB1同时失活被认为是发生该转化的必要条件，但临床证据表明，仅依靠这两种基因的失活通常不足以独立驱动谱系转化。因此，在严重的治疗压力和环境压力下，使上皮细胞能够主动获得神经内分泌特征的动态表观遗传调控逻辑，目前仍未得到充分阐明。

方法

为动态描绘这一转分化过程的分子轨迹，我们建立了一种新型压力诱导体外模型，将EGFR突变型LUAD细胞系置于高剂量酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗联合血清限制条件下。我们系统整合转录组学、基因组学和表观基因组学，对转分化过程中的中间细胞状态进行表征。随后，通过标准分子生物学技术对关键机制性发现进行验证，并进一步利用临床数据集进行验证。

结果

整合分析发现了一种此前未被认识的独特“神经内分泌可塑性”（NEP）中间状态，该状态明确出现在神经内分泌谱系完全定向之前。NEP状态表现为LUAD谱系特征严重丢失、部分神经内分泌标志物呈现不稳定表达、应激诱导的深度去分化、表观遗传调控因子发生广泛突变，以及全局染色质可及性增加（图A-F）。随后，我们在最接近神经内分泌谱系的细胞亚群中发现了转录因子E2F1的激活。在NEP细胞中过表达E2F1，最终可在体外和体内诱导其重编程为神经内分泌转化（NET）细胞（图G-H）。具体而言，神经内分泌相关基因位点发生表观遗传重塑，表现为H3K27ac增加和H3K27me3减少，从而形成有利于转录激活的染色质环境，并改变E2F1原有的经典细胞周期功能。E2F1并非驱动传统的增殖程序，而是利用这一新近开放的染色质环境，靶向神经内分泌谱系因子ASCL1相关基因位点。人类临床样本也如实重现了这一机制（图I-K）。最终，通过早期表观遗传干预，特别是靶向H3K27me3，我们部分减缓了神经内分泌转分化轨迹。基于NEP细胞的表观遗传调控因子改变图谱，我们进一步开发了表观遗传调控因子改变模式相似性（ERAPS）评分。该评分系统能够有效识别LUAD各分期中发生神经内分泌转化高风险的患者，并为预防性治疗策略的实施提供参考（图L-N）。

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结论

我们的研究表明，表观遗传失调能够使E2F1重新发挥作用，进而激活潜在的发育程序。NEP状态的发现揭示了一个发生固定谱系明确定向之前、可被利用且具有潜在治疗靶向价值的表观遗传窗口，有望帮助阻断治疗诱导的神经内分泌转化。