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2026 WCLC 中国之声 | 雾化吸入肺靶向CXCL10 mRNA纳米颗粒增强肺癌CAR-T细胞治疗疗效

08月20日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯
Session Type

Mini Oral

Session Title

MO03. From Cellular Reprogramming to Immune Escape: Advances in Lung Cancer Biology

摘要号

MO03.08

英文标题

Lung-Targeted Nebulized CXCL10 mRNA Nanoparticles Enhance CAR-T Therapy in Lung Cancer

中文标题

雾化吸入肺靶向CXCL10 mRNA纳米颗粒增强肺癌CAR-T细胞治疗疗效

讲者

Bufan Xiao

讲者机构

北京大学肿瘤医院

背景

CAR-T细胞疗法在肺癌中的疗效有限,原因是肿瘤内浸润不足及进行性功能耗竭限制了其在肺肿瘤微环境中的持久活性。我们假设通过脂质纳米颗粒(LNPs)雾化吸入肺靶向递送CXCL10 mRNA可恢复功能性趋化因子梯度,增强CXCR3依赖性CAR-T细胞募集,并提高抗肿瘤疗效。

方法

分析公共转录组数据集及配对的人肺癌标本,以明确CXCL10/CXCR3信号失衡。优化含DOTAP的脂质纳米颗粒用于雾化肺mRNA递送,并评估其理化性质、生物分布、表达动力学及安全性。检测B7H3和间皮素靶向CAR-T细胞在体外扩增期间的CXCR3表达,并在A549和H1299模型中使用Transwell迁移、细胞因子释放和细胞毒性实验进行验证。在两种肺肿瘤模型中评估雾化CXCL10 mRNA-LNPs联合抗原匹配CAR-T细胞的体内疗效。对来自H1299模型的27830个肿瘤浸润CAR-T细胞进行单细胞RNA测序。

结果

CXCR3在活化和记忆T细胞亚群中富集,而CXCL10在正常肺组织中表达较低,在肺癌组织中减少或未被诱导,表明存在持续性趋化因子不足。在所测试的制剂中,10% DOTAP LNPs实现了最高的肺选择性表达,其中97.32%的肺部分布,峰值表达出现在6小时,48小时恢复至基线水平,且未检测到系统性CXCL10或明显的器官毒性。CAR-T细胞在扩增期间逐步上调CXCR3,表明其具备在输注时响应CXCL10梯度的能力。在B7H3/A549和MSLN/H1299两个系统中,CXCL10显著增强了体外CAR-T细胞趋化、细胞因子分泌和肿瘤细胞杀伤能力。在体内,与单独CAR-T治疗相比,雾化CXCL10 mRNA-LNPs在两种肺肿瘤模型中均增加了肿瘤内CD3+和CXCR3+ T细胞浸润,改善了肿瘤控制,并延长了生存期。单细胞分析显示细胞毒性和记忆样CAR-T状态的扩增、终末耗竭群体的缩减、CTLA4、HAVCR2和LAG3的下调、GZMB和CCL3的上调,以及糖酵解、磷酸戊糖途径、氧化磷酸化和IL-15相关程序的富集。

结论

雾化CXCL10 mRNA-LNPs重建了肺限制性趋化因子梯度,增强CAR-T细胞浸润和功能,同时将肿瘤浸润CAR-T细胞重编程为细胞毒性、记忆样及代谢适应性状态。这一器官感知的微环境调节策略为改善肺癌过继细胞治疗提供了临床可转化的框架。

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