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2026 WCLC | 塞伐艾替尼治疗HER2突变NSCLC获得性耐药的分子图谱：SOHO-01研究探索性生物标志物分析

08月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Mini Oral

Session Title

MO12. Closing The Gaps In Driver Altered NSCLC: Moving Beyond Current Boundaries

摘要号

MO12.04

英文标题

Molecular Landscape of Acquired Resistance to Sevabertinib in HER2-mutant NSCLC: Exploratory Biomarker Analysis of SOHO-01

中文标题

塞伐艾替尼治疗HER2突变非小细胞肺癌获得性耐药的分子图谱：SOHO-01研究的探索性生物标志物分析

讲者

Xiuning Le, MD PhD

讲者机构

MD Anderson Cancer Center

背景

人表皮生长因子受体2（HER2）突变见于约2%-4%的非小细胞肺癌（NSCLC），并与不良预后相关。塞伐艾替尼（Sevabertinib）是一种强效、选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在1/2期SOHO-01试验（NCT05099172）中，对晚期HER2突变NSCLC的初治患者（F组）和经治患者（D组和E组）均显示出持久且具有临床意义的抗肿瘤活性。然而，HER2 TKI获得性耐药的分子机制仍不明确。本分析旨在表征与塞伐艾替尼治疗期间疾病进展相关的基因组改变。

方法

采集SOHO-01入组患者在基线（BL）、治疗期间及治疗终止时的血浆样本。在D组、E组和F组中，针对获得性耐药分析，选取影像学进展（PD）前4周内、进展时或进展后获得的血浆样本，连同可获得的配对基线样本，进行二代测序（NGS）。循环肿瘤DNA分析采用PredicineATLAS（中国）和GuardantINFINITY（世界其他地区）平台完成。对配对BL-PD样本及仅PD样本进行新发基因组改变的检测，并将其分类为继发性HER2改变（突变或扩增）或旁路及下游通路事件。

结果

截至数据截止日期，85例患者成功完成配对BL与PD血浆样本的NGS检测；其中73例（85.9%）在BL ctDNA样本中检出HER2突变，构成耐药分析亚组。在该亚组中，大多数患者的突变图谱随时间保持相对稳定，HER2和TP53为最常发生改变的基因。在73例患者中有22例（30.1%）检出推定耐药相关基因组事件。HER2 T862A替换为最常见的继发性HER2改变，在73例患者中发生于12例（16.4%），其次为HER2扩增，见于73例中的2例（2.7%）。PD血浆样本中未检出C805S突变。在无配对BL标本的非配对PD样本中观察到相似的继发性HER2改变模式，且与配对BL-PD样本结果一致。旁路/下游改变较为少见，主要涉及PIK3CA/PTEN和MAPK通路基因的新发改变（12.3%）。

结论

继发性HER2 T862A改变可能是塞伐艾替尼获得性耐药的主要推定机制，而旁路/下游通路改变较为少见。大多数疾病进展患者未检出可识别的基因组耐药驱动因素，提示非遗传性或适应性机制发挥重要作用。临床上，携带继发性HER2 T862A突变的患者与未携带者相比，缓解持续时间和至进展时间相当。临床前及结构建模研究正在进行中，以阐明HER2 T862A改变对塞伐艾替尼结合及活性的生物学影响。