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2026 WCLC | 靶向mRNA-LNP递送SOX2 bioPROTAC：针对LUAD、LUSC和SCLC的单药及联合治疗综合策略

08月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Mini Oral

Session Title

MO01. Reprogramming the Battlefield: Immune Niches, Molecular Switches, and Emerging Therapies in Lung Cancer

摘要号

MO01.04

英文标题

Lung-Targeted mRNA-LNP Delivery of SOX2 Bioprotac: A Comprehensive Strategy for LUAD, LUSC, and SCLC in Monotherapy and Combination Settings

中文标题

肺靶向mRNA-LNP递送SOX2 bioPROTAC：针对LUAD、LUSC和SCLC的单药及联合治疗综合策略

讲者

Jaehyun Choi

讲者机构

Genexine Inc.

背景

SOX2是一种多能性转录因子，在肿瘤发生发展中发挥关键作用，已被广泛认知。多项研究报道SOX2在多种肿瘤组织中过表达，如卵巢癌、食管癌和头颈癌，并证实其与不良预后相关。其中，SOX2在肺癌中的作用最为显著且明确，且不受组织学亚型限制。SOX2在鳞状细胞癌及神经内分泌转化中作为关键谱系癌基因发挥作用。此外，SOX2是肿瘤干细胞（CSCs）中的关键因子，导致肿瘤进展和治疗失败。进一步研究表明，SOX2通过招募免疫抑制细胞进入肿瘤微环境（TME）并促进上皮-间质转化（EMT）驱动脑转移。因此，SOX2已成为肺癌治疗中颇具前景的治疗靶点，但由于SOX2是一种“不可成药”的转录因子，直接靶向SOX2已被证明具有较大难度。在此，我们展示了SOX2 bioPROTAC作为首创性SOX2降解剂的广谱抗肿瘤疗效。

方法

我们的SOX2 bioPROTAC由针对SOX2的高亲和力纳米抗体和经修饰的E3连接酶（删除天然底物结合结构域）组成，以实现对SOX2蛋白的高度选择性降解。为有效靶向在细胞内发挥作用的转录因子SOX2，我们采用了mRNA-LNP递送系统。通过Western blot分析体外SOX2降解情况，并利用活细胞成像评估癌细胞生长。为阐明对标准治疗（SOC）耐药的分子机制，我们进行了RT-qPCR分析。在体内疗效评估中，我们采用了多种组织学亚型的肺癌动物模型，包括肺原位模型。

结果

SOX2 bioPROTAC在多种癌细胞系中诱导了皮摩尔级别的SOX2降解（DC50）。该降解过程依赖泛素和蛋白酶体，需要功能性靶点结合和E3连接酶活性同时具备。我们在多种化疗耐药癌细胞系中确认了SOX2的过表达，且SOX2 bioPROTAC与化疗联合使用时表现出协同疗效。在化疗耐药的PDX模型中，SOX2 bioPROTAC与化疗联合治疗同样验证了协同的肿瘤生长抑制作用。在免疫检查点抑制剂（ICI）难治性LUSC模型中，SOX2 bioPROTAC通过重塑肿瘤微环境显著增强了抗肿瘤效果，为ICI与SOX2 bioPROTAC联合策略提供了有力依据。值得注意的是，多种EGFR靶向治疗在EGFR突变型LUAD细胞系中诱导了SOX2水平升高，且SOX2的诱导水平远高于目前正在积极开发用于联合治疗或克服耐药的ADC靶点（如TROP2、HER2或MET）。在EGFR突变型LUAD模型中，奥希替尼单药治疗导致肿瘤复发，而奥希替尼与SOX2 bioPROTAC联合治疗成功预防了复发，证实了肿瘤干细胞的完全清除。最后，我们利用肺靶向LNP开发了临床可应用的药物制剂，并在肺原位LUAD和SCLC模型中通过静脉注射确认了其强效抗肿瘤活性。

结论

我们的bioPROTAC平台使曾被视为“不可成药”的SOX2转变为临床可行的治疗靶点。我们新型的SOX2 bioPROTAC通过多维度机制发挥卓越的抗肿瘤疗效，为因现有治疗局限性而面临治疗困难的患者提供了理想的治疗选择。