华氏巨球蛋白血症（WM）的临床表现不限于血液学异常。部分患者的单克隆免疫球蛋白 M（IgM）具有抗髓鞘相关糖蛋白（MAG）抗体活性，可与周围神经髓鞘结合并造成脱髓鞘损伤，表现为肢体远端麻木、感觉异常与步态不稳，严重者影响行走与精细动作。然而这一并发症在疾病评价体系中的地位与其临床影响并不匹配——WM 的疗效评估主要依据血清 IgM 下降幅度，神经症状既不计入缓解标准，也较少作为研究终点被系统采集。对患者而言，血清指标的改善难以直接感知，而肢体麻木与步态不稳却每日可见，两者的脱节直接影响其对疗效的主观体验。近日，由美国加州大学圣地亚哥分校 Benjamin M. Heyman 教授担任第一作者的 ASPEN 研究事后分析发表于《血液学进展》（Blood Adv）。研究针对 49 例伴周围神经病变症状的患者，结果显示 71.4% 症状获得缓解，中位缓解时间 10.1 个月；症状缓解与获得主要缓解、基线抗 MAG 抗体水平较低显著相关，且缓解者的生活质量与躯体功能改善更为明显[1]。
本文解读研究的原文出处：Heyman BM, et al. Blood Adv. 2025;9(4):722-728.
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分析人群：ASPEN研究中49例伴周围神经病变症状的WM患者（泽布替尼组27例、伊布替尼组22例）。
症状转归：总体35例（71.4%）周围神经病变症状获得缓解，中位缓解时间10.1个月；在MYD88突变队列中，泽布替尼组中位缓解时间4.6个月、伊布替尼组14.1个月。
相关因素：症状缓解与获得主要缓解、基线抗髓鞘相关糖蛋白抗体水平较低显著相关；症状缓解者的生活质量与躯体功能改善更为明显。
研究背景：WM相关周围神经病变
WM的临床表现不限于血液学异常。IgM除了导致高黏滞血症与贫血外，还可能通过免疫机制损伤周围神经，引起周围神经病变。
这一并发症的机制相对明确。部分患者的单克隆IgM具有抗MAG抗体活性，可与周围神经髓鞘结合并造成脱髓鞘损伤。患者表现为肢体远端麻木、感觉异常、步态不稳，严重者影响精细动作与行走能力。
周围神经病变在疾病评价体系中的地位与其临床影响并不匹配。WM 的疗效评估主要依据血清 IgM 下降幅度，而神经症状既不计入缓解标准，也较少作为研究终点被系统采集。这导致一个实际问题：治疗使 IgM 显著下降，但患者的麻木症状是否改善，往往缺乏数据支持。
对患者而言，这一差距具有切身意义。血清指标的改善难以直接感知，而肢体麻木与步态不稳却每日可见。若治疗未能改善这些症状，患者对疗效的主观体验会与客观指标脱节。
此外，一个具体的临床问题长期缺乏答案：不同布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在改善周围神经症状方面是否存在差异？这一问题需要在同一研究框架内的对照数据中才能回答。
研究设计：在头对头研究框架内评估症状转归
ASPEN 是 WM 领域首个 BTK 抑制剂头对头 Ⅲ 期研究，比较泽布替尼与伊布替尼[2]。本次发表的事后分析针对该研究中伴周围神经病变症状的患者，共 49 例（泽布替尼组 27 例、伊布替尼组 22 例）[1]。
分析的核心指标为周围神经病变症状的缓解情况与缓解所需时间。同时，研究采用逻辑回归探索症状缓解的预测因素，纳入疾病缓解程度、基线抗 MAG 抗体水平等变量。
生活质量评估使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷（EORTC QLQ-C30）——一个经过验证的通用肿瘤生活质量量表[1]。这一设计使研究得以回答「症状缓解是否真的转化为患者感受的改善」这一问题，而非仅停留在症状记录层面。
在同一研究、同一评价体系内比较两种药物的症状转归，是本分析设计上的优势。跨研究比较神经症状改善几乎不可行，因为症状的记录方式与评价标准在不同研究间差异极大。
主要结果：多数患者症状缓解且与疗效深度相关
在 49 例伴周围神经病变症状的患者中，35 例（71.4%）症状获得缓解，中位缓解时间为 10.1 个月（范围 1–46.8 个月）[1]。超过七成的缓解比例说明，针对 WM 本身的治疗确实能够改善由疾病引起的神经症状。
缓解时间的范围之广值得留意：从 1 个月到 46.8 个月不等。这一跨度提示神经症状的恢复过程个体差异极大，部分患者需要数年时间——这与髓鞘修复的生物学过程相符，神经损伤的修复速度本就远慢于血液学指标的改善。
在携带 MYD88 突变的队列 1 中，两组的症状缓解时间存在差异：泽布替尼组中位 4.6 个月（范围 1.1–46.8），伊布替尼组中位 14.1 个月（范围 1–44）[1]。
逻辑回归分析显示，周围神经病变症状缓解与获得主要缓解、基线抗 MAG 抗体水平较低两项因素显著相关[1]。这一结果支持了症状改善的机制假设：神经损伤源于单克隆 IgM，因此有效降低 IgM 水平的治疗才能带来症状改善。生活质量方面，症状缓解者的生活质量改善幅度更大；躯体功能在症状缓解者中提升，在未缓解者中则维持不变[1]。主要结果如表1所示。
表1 ASPEN研究中周围神经病变症状的转归
注：MAG为髓鞘相关糖蛋白。本分析为事后分析，样本量有限，两组中位缓解时间的比较未经预设假设检验，仅供参考。
图1 纳入分析患者的人口学与疾病特征（引自原文 Table 1）
患者获益：症状缓解与生活质量改善方向一致
本分析关注的不是传统安全性终点，而是患者报告结局——即治疗对患者实际感受的影响。
生活质量数据提供了关键印证。症状缓解者的生活质量评分改善幅度大于未缓解者，躯体功能维度尤为明显：缓解者呈现提升，未缓解者则保持不变[1]。这一对应关系说明，研究记录的「症状缓解」并非纯粹的病历描述，而确实对应患者可感知的功能改善。
从治疗决策角度看，这一发现有实际价值。对于以神经症状为主要主诉的 WM 患者，治疗目标不应仅设定为 IgM 下降，症状与功能的改善应当同样纳入疗效评估。
需要提醒的是缓解时间的长尾特征。中位 10.1 个月、最长接近 47 个月，意味着神经症状的改善需要相当的耐心。在治疗早期若因症状未改善而判定方案无效，可能导致不必要的方案更换——这一点对临床沟通尤为重要，应在治疗开始时即向患者说明预期时程。专家点评
专家点评
这项分析填补的是一类容易被忽视的证据空白。周围神经病变在 WM 中并不罕见，对患者日常功能的影响直接而持续，但由于不计入疗效标准，相关数据长期匮乏。本研究在一个头对头 Ⅲ 期研究的框架内系统评估这一问题，其证据质量高于既往的小样本报告。
71.4% 的症状缓解率是一个具有沟通价值的数字。它可以直接用于医患交流：接受 BTK 抑制剂治疗后，约七成伴神经症状的患者可望获得改善。这类表述比单纯的血液学缓解率更贴近患者关心的问题。
逻辑回归的发现同样重要。症状缓解与获得主要缓解相关，说明神经症状的改善依赖于对原发病的有效控制——这为「治疗 WM 即是治疗神经病变」这一临床判断提供了数据支持，也提示对以神经症状为主诉的患者不应满足于部分缓解。
关于两组缓解时间的差异（4.6 个月对 14.1 个月），需要审慎解读。这是事后分析中的亚组比较，样本量小且未经预设假设检验，不能作为两种药物疗效差异的证据。合理的表述是「观察到数值差异，其临床意义有待验证」。
本研究的另一层意义在于研究设计的示范价值。在肿瘤研究普遍以生存与缓解为终点的背景下，把患者的具体症状与功能状态作为独立分析对象，并与生活质量量表相互印证，这一思路值得在其他慢性血液肿瘤中推广。
对中国临床实践而言，WM 相关周围神经病变的识别率可能存在不足。患者以肢体麻木、步态不稳就诊时，若首诊科室为神经内科，单克隆 IgM 的筛查未必会被纳入常规检查。加强这一环节的识别，有助于避免延误诊断——而本研究提示，一旦启动有效治疗，多数患者的症状是可以改善的。
[1] Heyman BM, et al. Peripheral neuropathy in the phase 3 ASPEN study of Bruton tyrosine kinase inhibitors for Waldenström macroglobulinemia. Blood Adv. 2025;9(4):722-728.
[2] Dimopoulos MA, et al. Zanubrutinib versus ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: final analysis from the randomized phase III ASPEN study. J Clin Oncol. 2023;41(33):5099-5106.
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