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SKYSCRAPER-01最终分析：双免疫未显著改善PD-L1高表达NSCLC总生存

08月20日

编译：肿瘤咨询

来源：肿瘤资讯

对于未接受系统治疗、PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，单药免疫治疗已成为重要治疗选择。但肿瘤免疫微环境复杂，单纯阻断PD-L1通路并不能使所有患者获得持久获益。TIGIT是一条与T细胞功能耗竭相关的免疫检查点通路，tiragolumab通过阻断TIGIT，理论上可能与PD-L1抑制剂阿替利珠单抗形成协同作用。
早期CITYSCAPE研究的探索性结果曾提示，tiragolumab联合阿替利珠单抗可能在PD-L1高表达NSCLC人群中产生更明显的抗肿瘤活性^[1]。基于这一信号，全球多中心III期SKYSCRAPER-01研究进一步评估了该双免疫方案在未经治疗、PD-L1高表达局部晚期不可切除或转移性NSCLC患者中的疗效与安全性^[2]。近期发表的最终分析，为TIGIT靶向策略在这一人群中的临床价值提供了更完整的证据。

研究设计

SKYSCRAPER-01（NCT04294810）是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球III期临床研究^[2]。研究纳入既往未接受晚期疾病系统治疗、PD-L1高表达的局部晚期不可切除或转移性NSCLC患者，并按1：1分配至tiragolumab联合阿替利珠单抗组，或安慰剂联合阿替利珠单抗组。

主要疗效终点包括研究者评估的无进展生存期（INV-PFS）和总生存期（OS），疗效分析基于22C3检测、肿瘤比例评分（TPS）≥50%的主要分析集（PAS）。研究分层因素为ECOG体能状态（0 vs 1）及组织学类型（鳞状 vs 非鳞状）。

疗效结果: PFS出现信号，但OS未获改善

在最终PFS分析中，tiragolumab联合组共262例，对照组259例。联合组中INV-PFS为7.0个月，对照组为5.6个月；疾病进展或死亡事件分别为158例（60.3%）和179例（69.1%）。

需要注意的是，尽管PFS数据显示出数值改善，研究报告认为预设主要终点INV-PFS和OS均未达到研究方案规定的统计学成功标准。因此，不能仅依据INV-PFS的名义P值，将该方案解读为已确立的临床获益。

OS最终分析的数据截止日期为2024年9月24日。联合组中位OS为23.1个月，对照组为16.9个月；死亡事件分别为170例（64.9%）和175例（67.6%）。换言之，tiragolumab的加入未显著降低死亡风险，也未证实能够延长总生存期。

表格1 两组中位INV-PFS和中位OS数据对比

安全性：

双检查点阻断带来更多免疫相关风险

总体安全性特征与双检查点抑制相关的已知毒性基本一致。与阿替利珠单抗单药相比，tiragolumab联合组免疫介导不良事件（imAEs）发生更多，3~4级imAEs的比例也更高。因imAE接受全身糖皮质激素治疗的患者比例，联合组为24.3%，对照组为12.5%。

在治疗相关风险管理方面，双免疫方案不仅需要关注不良事件发生率，还需要重视毒性严重程度、可逆性及对后续抗肿瘤治疗的影响。

阴性结果对TIGIT策略意味着什么？

SKYSCRAPER-01的研究设计具有较高证据等级，随机、双盲、安慰剂对照降低了评价偏倚；但最终结果显示，早期探索性研究中的积极信号并未转化为III期研究中明确的OS获益。这提示，“TIGIT阻断与PD-L1抑制具有理论协同”并不等同于能够改善患者长期生存。

本研究结果首先适用于PD-L1 TPS≥50%的特定NSCLC人群，不能外推至PD-L1低表达或阴性患者。原始研究也指出，研究启动主要依据CITYSCAPE中筛选出的PD-L1高表达探索性亚组，因此SKYSCRAPER-01本身未评价PD-L1低表达或阴性人群中的疗效与安全性。

其次，研究者而非独立盲态影像审查机构评估疗效终点，可能对PFS等结果带来一定报告偏倚。再次，不能将本研究直接与含铂化疗联合免疫治疗、其他PD-1/PD-L1抑制剂，或其他TIGIT药物研究进行优劣比较，因为不同研究的入组标准、PD-L1检测方法、治疗背景、后续治疗及随访时间均可能不同。

从临床实践角度看，SKYSCRAPER-01不支持仅因PD-L1高表达而常规增加tiragolumab。具体治疗选择仍需结合患者组织学类型、肿瘤负荷、体能状态、合并症、既往治疗及患者意愿综合判断，并结合临床实际进行个体化决策。

小结

SKYSCRAPER-01最终分析显示，在未经治疗的PD-L1高表达局部晚期不可切除或转移性NSCLC患者中，tiragolumab联合阿替利珠单抗的中位INV-PFS为7.0个月，对照组为5.6个月，HR为0.78；但中位OS分别为23.1个月和16.9个月，HR为0.87，P=0.22。研究预设主要终点未达到统计学成功标准，且联合方案imAEs及糖皮质激素使用比例更高。

该研究的重要价值在于，以III期随机证据检验了TIGIT联合阻断策略在PD-L1高表达NSCLC中的临床获益边界，也提醒临床不能将早期探索性信号直接等同于生存获益。未来仍需依靠更可靠的预测标志物和明确的获益人群，推动免疫联合治疗从机制推演走向精准筛选。

参考文献

[1] Cho B C, Abreu D R, Hussein M, et al. Tiragolumab plus atezolizumab versus placebo plus atezolizumab as a first-line treatment for PD-L1-selected non-small-cell lung cancer (CITYSCAPE): primary and follow-up analyses of a randomised, double-blind, phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2022, 23(6): 781-792. doi:10.1016/S1470-2045(22)00226-1.

[2] Peters S, Herbst R, Horinouchi H, et al. SKYSCRAPER-01: tiragolumab in combination with atezolizumab in previously untreated PD-L1–high, locally advanced, unresectable or metastatic non–small cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2026: JCO-25-02777. doi:10.1200/JCO-25-02777.

责任编辑：肿瘤资讯-Yang
排版编辑：肿瘤资讯-Yang

08月20日

刘宏兵

濮阳市华龙区孟轲乡卫生院 | 肿瘤科

单纯阻断PD-L1通路并不能使所有患者获得持久获益